діюча речовина: ривароксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; гіпромелоза; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат;

плівкове покриття: Opadry II Pink 32F240040 (гіпромелоза; лактоза, моногідрат; макрогол; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, покриті плівковою оболонкою, рожевого кольору.

Антитромботичні засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01A F01.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактора Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відзначено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час (ПЧ), що достовірно корелює з концентрацією у плазмі крові (r = 0,98). При використанні інших тестів / наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання, 5/95 процентилів для протромбіну (тест Neoplastin) через 2–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до 25 с (початкові значення до проведення втручання: 12–15 с).

У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із трьох факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із чотирьох факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із трьох факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із чотирьох факторів такі значення зменшилися приблизно на 3,5 с. Натомість РСС із трьох факторів виявляли потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із чотирьох факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest, однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте, у разі клінічної необхідності, рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів на антифактор Ха (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна ефективність і безпека

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів

Клінічна програма розробки ривароксабану планувалася з метою демонстрації ефективності ривароксабану, що застосовується для профілактики ВТЕ, тобто проксимального та дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані рандомізовані подвійні сліпі клінічні дослідження фази III, спостерігали понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів, яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба та 2531 пацієнт, якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу призначали як мінімум через 6 годин після операції. При цьому його ефективність порівнювали з еноксапарином 40 мг 1 раз на добу, першу дозу якого призначали за 12 годин до операції.

В усіх дослідженнях фази III (див. таблицю 1) ривароксабан достовірно знижував частоту усіх випадків ВТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА або летального наслідку) та серйозних ВТЕ (проксимального ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) – заздалегідь запланованих первинних кінцевих точок ефективності. Окрім того, у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ВТЕ (симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин. Первинна кінцева точка безпеки – масивні кровотечі – була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан 10 мг та еноксапарин 40 мг.

Таблиця 1

Результати клінічних досліджень фази ІІІ щодо ефективності та безпеки

Аналіз узагальнених результатів досліджень фази ІІІ підтвердив дані, отримані в ході окремих досліджень з порівняння ефективності ривароксабану 10 мг 1 раз на добу та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу, щодо зниження частоти усіх випадків ВТЕ, серйозних ВТЕ та симптомних ВТЕ.

На додаток до програми RECORD фази III було проведено постреєстраційне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XAMOS) з участю 17413 пацієнтів, які перенесли великі ортопедичні операції на стегні або коліні, для порівняння ривароксабану з іншими фармакологічними методами тромбопрофілактики (стандарт лікування) в реальних умовах. Симптоматична ВТЕ виникла у 57 (0,6 %) пацієнтів у групі ривароксабану (n=8778) та у 88 (1,0 %) пацієнтів у групі стандартного лікування (n= 8635; ВР = 0,63; 95 % ДІ 0,43–0,91); популяція безпеки). Значна кровотеча виникла у 35 (0,4 %) та 29 (0,3 %) пацієнтів у групах ривароксабану та стандартного лікування (ВР = 1,10; 95 % ДІ 0,67–1,80). Таким чином, результати узгоджувалися з результатами основних рандомізованих досліджень.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена з метою демонстрації ефективності ривароксабану для первинної і тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів.

У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 12800 пацієнтів (дослідження Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та Einstein Choice) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.

У дослідженні Einstein DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з метою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

Протягом перших трьох тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу.

У дослідженні Einstein PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

Для первинної терапії гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалося ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.

В обох дослідженнях, Einstein DVT та Einstein PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МНВ (≥ 2,0). Далі лікування продовжувалося антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2,0–3,0.

У дослідженні Einstein Extension вивчали 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, які завершили 6- або 12-місячний курс терапії ВТЕ, залежно від клінічної оцінки лікаря. Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювали з плацебо.

У дослідженнях Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ з клінічними проявами, визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. Вторинний показник ефективності визначали як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин.

У дослідженні Einstein Choice вивчалися 3396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГВ та/або ТЕЛА з метою профілактики летальної ТЕЛА або нелетального симптомного повторного виникнення ТГВ або ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців. Пацієнти з показанням для тривалої антикоагулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені з дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати рандомізації (медіана: 351 день). Дію ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали з дією 100 мг ацетилсаліцилової кислоти (АСК) 1 раз на добу.

Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ВТЕ, визначений як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА.

У дослідженні Einstein DVT (див. таблицю 2) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин / антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р<0,0001) (показник «не поступається»); ВР= 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 (показник «перевершує»). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,67 [(95 % ДІ (довірчий інтервал): 0,47–0,95), номінальне значення р=0,024] на користь ривароксабану. Значення МНВ знаходились у межах терапевтичного діапазону в середньому 60,3 % часу при середній тривалості лікування 189 днів та 55,4 %, 60,1 % і 62,8 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, яка лікувалась еноксапарином / антагоністом вітаміну К, не відзначено чіткої залежності між рівнем середнього періоду у терапевтичному діапазоні (ПТД) в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р=0,932 для взаємодії). У межах найвищого терцилю відповідно до центру співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,69 (95 % ДІ 0,35–1,35).

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах.

Таблиця 2

Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein DVT

^а)Ривароксабан 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг 1 раз на добу.

^b)Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.

*р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним ВР 2,0); ВР = 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 («перевершує»).

У дослідженні Einstein PE (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин / антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності [р=0,0026 (показник «не поступається»); ВР= 1,123 (0,749–1,684)]. Відношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,849 [(95 % ДІ 0,633–1,139), р=0,0275]. Значення МНВ знаходились у межах терапевтичного діапазону в середньому 63 % часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57 %, 62 % і 65% часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, яка лікувалась еноксапарином / антагоністом вітаміну К, не відзначено чіткої залежності між рівнем середнього ПТД в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р=0,082 для взаємодії). У межах найвищого терцилю відповідно до центру співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,642 (95 % ДІ 0,277–1,484).

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в групі, яка лікувалась ривароксабаном [10,3 % (249/2412)], ніж у групі, яка отримувала еноксапарин / антагоніст вітаміну К [11,4 % (274/2405)]. Частота явищ вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою в групі, яка лікувалась ривароксабаном [1,1 % (26/2412)], ніж у групі еноксапарину / антагоніста вітаміну К [2,2 % (52/2405)] з ВР = 0,493 (95 % ДІ 0,308–0,789).

Таблиця 3

Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein РЕ

^а)Ривароксабан 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг 1 раз на добу.

^b)Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається у період прийому еноксапарину.

*р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним відношенням ризиків 2,0); ВР = 1,123 (0,749–1,684).

Було проведено зведений аналіз результатів досліджень Einstein DVT і РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 4).

Таблиця 4

Показники ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ Einstein DVT та Einstein РЕ

^а) Ривароксабан 15 мг 2 рази на добу протягом трьох тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг 1 раз на добу.

^b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається у період прийому еноксапарину.

* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним відношенням ризиків 1,75); ВР = 0,886 (0,661–1,186).

Відношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) за даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95 % ДІ 0,614–0,967), р=0,0244].

У дослідженні Einsten Extension (див. таблицю 5) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо щодо первинних і вторинних показників ефективності. Частота явищ головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, які лікувались ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу, була кількісно незначно вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які лікувались плацебо.

Таблиця 5

Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Extension

^а) Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу.

* р < 0,0001 («перевершує»); ВР = 0,185 (0,087–0,393).

У дослідженні Einsten Choice (див. таблицю 6) ривароксабан у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над АСК у дозі 100 мг щодо первинних і вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з АСК у дозі 100 мг.

Таблиця 6

Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Choice

* р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,34 (0,20–0,59).

**р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,26 (0,14–0,47).

⁺Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (номінальне).

⁺⁺ Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; ВР =0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (номінальне).

Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, серйозні кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану у клінічній практиці порівняно з традиційною антикоагулянтною терапією в дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабану частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючого ВТЕ – 1,4 %, летальних наслідків з усіх причин – 0,5 %. У початкових характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та ниркову недостатність. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було використано попередньо запланований стратифікований аналіз за коефіцієнтом схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксабану порівняно з традиційною терапією скориговані відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючого ВТЕ та летальних наслідків з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95 % ДІ 0,40–1,50), 0,91 (95 % ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 % ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.

У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні з участю понад 162000 пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь із чотирьох країн ривароксабан призначали для профілактики інсульту та системної емболії. Частота випадків ішемічного інсульту становила 0,70 (95　% ДІ 0,44–1,13) на 100 пацієнтороків. Частота кровотеч, які призвели до госпіталізації: 0,43 (95 % ДІ 0,31–0,59) події на 100 пацієнтороків – внутрішньочерепні кровотечі, 1,04 (95 % ДІ 0,65–1,66) – шлунково-кишкові кровотечі, 0,41 (95　% ДІ 0,31–0,53) – урогенітальні кровотечі та 0,40 (95 % ДІ 0,25–0,65) – інші кровотечі.

У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні, в якому взяли участь понад 40000 пацієнтів без раку в анамнезі з чотирьох країн, ривароксабан призначали для лікування або профілактики тромбозу глибоких вен та ТЕЛА. Частота подій на 100 пацієнтороків для симптоматичних / клінічно очевидних ВТЕ / тромбоемболічних подій, що призвели до госпіталізації, коливалася від 0,64 (95 % ДІ 0,40–0,97) у Великій Британії до 2,30 (95 % ДІ 2,11– 2,51) у Німеччині. Кровотечі, що призвели до госпіталізації, траплялися з частотою подій на 100 пацієнтороків: 0,31 (95 % ДІ 0,23–0,42) – для внутрішньочерепної кровотечі, 0,89 (95 % ДІ 0,67–1,17) – для шлунково-кишкової кровотечі, 0,44 (95 % ДІ 0,26–0,74) – для урогенітальної кровотечі та 0,41 (95 % ДІ 0,31–0,54) – для інших кровотеч.

Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Ривароксабан було порівняно з варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів; 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 – варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12 % пацієнтів, рандомізованих у групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих у групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігалися у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та у 2 пацієнтів (3 %) групи варфарину.

Застосування дітям

Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання щодо подання результатів досліджень із застосування ривароксабану в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів. Для ознайомлення з інформацією про застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти».

Фармакокінетика

Всмоктування

Ривароксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (С_max) досягається через 2–4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується, його біодоступність після перорального застосування дози 2,5 мг та 10 мг є високою (80–100 %) незалежно від вживання їжі. Застосування таблетки ривароксабану 2,5 мг та 10 мг під час вживання їжі не впливає на площу під кривою залежності «концентрація – час» (AUC) та C_max ривароксабану. Ривароксабан, таблетки 2,5 мг та 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ривароксабан характеризується майже лінійною фармакокінетикою до дози приблизно 15 мг (1 раз на добу). У випадку застосування вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на тлі вищих доз відзначається зниження біодоступності та швидкості всмоктування. Це явище є більш вираженим при прийомі лікарського засобу натщесерце, ніж при застосуванні після вживання їжі. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40 %, за винятком дня проведення оперативного втручання та наступного дня, коли мінливість експозиції є високою (70 %).

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу у шлунково-кишковому тракті. Відзначається 29 % і 56 % зниження AUC і C_max при застосуванні гранулята ривароксабану з вивільненням діючої речовини у проксимальному відділі тонкого кишечнику порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишечнику чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC і C_max) була співставною для ривароксабану 20 мг, призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре чи водою, введеного через шлунковий зонд одразу після вживання рідкої їжі, та для прийому цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний дозо-пропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, ймовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові у людини є високим і становить приблизно 92–95 %, при цьому основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – помірний,об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) становить майже 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половини метаболітів нирками, а іншої половини – з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-глікопротеїну (Р-gp) та білка резистентності до раку молочної залози (Bcrp).

Найважливішою сполукою у плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного введення дози 1 мг період напіввиведення становить приблизно 4,5 години. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми крові термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин в осіб літнього віку.

Особливі групи пацієнтів

Стать. У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрація ривароксабану у плазмі крові вища, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрацію ривароксабану у плазмі крові (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.

Міжетнічні особливості. Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з цирозом печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда–П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У пацієнтів з цирозом печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У таких пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану із сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня.

Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти із середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі пацієнтам з цирозом печінки класу В та С за класифікацією Чайлда–П’ю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація ривароксабану у плазмі крові (AUC) була в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більша порівняно з такою у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. В осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну
< 15 мл/хв. Ривароксабан слід з обережністю застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дані, відзначені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ВТЕ в дозі 10 мг 1 раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування – 90 %) через 2–4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз) становив 101 (7–273) і 14 (4–51) мкг/л відповідно.

Фармакокінетичні / фармакодинамічні взаємозв’язки. Оцінка фармакокінетичного / фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану у плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилася на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг 2 рази на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Е_max-моделі. Найбільш достовірні дані щодо ПЧ отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. Залежно від різних реагентів для визначення ПЧ кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ вихідний ПЧ становив приблизно 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здорових добровольців. У пацієнтів на базові рівні фактора Ха та ПЧ впливали хірургічні втручання, в результаті чого виникали відмінності кутового коефіцієнта співвідношення концентрація / ПЧ між показниками після оперативного втручання та в стабільному стані.

Дитячий вік. Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу за показанням профілактика ВТЕ у дітей та підлітків (віком до 18 років) не вивчали.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, генотоксичності, фототоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані головним чином з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану.

Не зареєстровано вплив на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидиву ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, які мають нестабільні гемодинамічні показники).

Підвищена чутливість до ривароксабану або до допоміжних речовин лікарського засобу.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, які можуть включати наявні на даний момент або нещодавно виявлені виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесену травму головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку чи очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, виявлене чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або значні внутрішньоспінальні або внутрішньоцеребральні судинні аномалії.

Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (наприклад, еноксапарин, дальтепарин, тощо), похідними гепарину (наприклад, фондапаринукс, тощо), пероральними антикоагулянтами (наприклад, варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан, тощо), окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадки, коли нефракціонований гепарин потрібно призначати у дозах, необхідних для забезпечення функціонування відкритого катетера центральних вен чи артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворювання печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, в тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда–П’ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вік пацієнта до 18 років.

Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Подрібнення таблеток

Таблетки ривароксабану можна подрібнити та суспендувати у 50 мл води з введенням за допомогою назогастрального зонда або шлункового зонда для годування після перевірки правильності його розташування у шлунку. Після чого зонд слід промити водою. Оскільки всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення активної речовини, слід уникати введення ривароксабану дистально в шлунок, оскільки це може призвести до зменшення абсорбції та, отже, до зменшення впливу активної речовини. Після введення таблеток по 10 мг немає необхідності одразу вводити ентеральне годування.

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) призводило до 2,6-кратного / 2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного / 1,6-кратного збільшення середньої С_max ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів лікарського засобу, що підвищує ризик кровотечі. Зважаючи на це, застосування Лікарського засобу ФЕНІКС^® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими лікарськими засобами азольної групи такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол, або інгібіторами ВІЛ–протеази. Ці лікарські засоби є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану у плазмі крові меншою мірою.

Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення С_max ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і С_max ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення С_max ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення C_max ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення С_max ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові [ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)]. Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) / інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза – 300 мг із подальшим призначенням підтримувальних доз 75 мг), але у підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb / IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН внаслідок впливу останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічних досліджень спостерігалася більша кількість великих та незначних клінічно значущих кровотеч в усіх групах терапії.

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоніста вітаміну К варфарину (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан
(20 мг) або з ривароксабану (20　мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбіновий час та МНВ (тест Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні С_min ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP　3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з лікарським засобом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші лікарські засоби супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.

Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) є передбачуваний, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) призводило до 2,6-кратного / 2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного / 1,6-кратного збільшення середньої С_max ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів лікарського засобу, що підвищує ризик кровотечі. Зважаючи на це, застосування Лікарського засобу ФЕНІКС^® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими лікарськими засобами азольної групи такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол, або інгібіторами ВІЛ–протеази. Ці лікарські засоби є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану у плазмі крові меншою мірою.

Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення С_max ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і С_max ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення С_max ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення C_max ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення С_max ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові [ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)]. Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) / інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза – 300 мг із подальшим призначенням підтримувальних доз 75 мг), але у підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb / IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН внаслідок впливу останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічних досліджень спостерігалася більша кількість великих та незначних клінічно значущих кровотеч в усіх групах терапії.

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоніста вітаміну К варфарину (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан
(20 мг) або з ривароксабану (20　мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбіновий час та МНВ (тест Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні С_min ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP　3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з лікарським засобом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші лікарські засоби супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.

Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) є передбачуваний, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Упродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотеч

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають лікарський засіб ФЕНІКС^®, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб при станах, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У разі серйозної кровотечі застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® припиняють (див. розділ «Передозування»).

У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія виникали частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну / гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч.

Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень і анемії (див. розділ «Побічні реакції»). Для пацієнтів, які отримують лікарський засіб ФЕНІКС^® для профілактики ВТЕ після оперативного втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів, рекомендуються регулярні медичні огляди, ретельне спостереження за дренуванням хірургічних ран та періодичний контроль рівня гемоглобіну.

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну або артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому у 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі.

Слід з обережністю застосовувати ФЕНІКС^® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

ФЕНІКС^® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв), які супутньо застосовують лікарські засоби, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими лікарськими засобами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і посаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром). Ці лікарські засоби є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp, тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН). Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Як і інші антитромботичні лікарські засоби, ривароксабан необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:

• вродженої або набутої патології згортання крові;
• неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;
• іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);
• судинної ретинопатії;
• бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Пацієнти з онкологічним захворюванням

Пацієнти зі злоякісними захворюваннями одночасно можуть мати підвищений ризик кровотечі та тромбозу. Індивідуальну користь антитромботичного лікування слід порівняти з ризиком кровотеч у пацієнтів з активним онкологічним захворюванням залежно від локалізації пухлини, протипухлинної терапії та стадії захворювання. Пухлини, розташовані у шлунково-кишковому або сечостатевому тракті, були пов’язані з підвищеним ризиком кровотечі під час лікування ривароксабаном.

Застосування ривароксабану протипоказане пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями з високим ризиком кровотеч (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти зі штучними клапанами серця

Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики пацієнтам, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Безпеку та ефективність ривароксабану не вивчали у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що ривароксабан забезпечує достатню антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати ФЕНІКС^® для лікування таких пацієнтів.

Хірургічні втручання при переломах стегна

Ривароксабан не вивчали у ході інтервенційних клінічних досліджень з участю пацієнтів після оперативного втручання з приводу перелому стегна.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язана з підвищенням ризику повторних тромботичних явищ порівняно з такими при терапії антагоністами вітаміну К.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами або пацієнти, яким необхідний тромболізис чи легенева емболектомія

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб ФЕНІКС^® як альтернативу нефракціонованому гепарину для пацієнтів з легеневою емболією, які мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболізису чи легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність ривароксабану у цих клінічних ситуаціях не встановлено.

Нейроаксіальна (епідуральна / спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній / спінальній анестезії) або виконанні спінальної / епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може привести до тривалого чи необоротного паралічу у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або нейроаксіальна пункції також можуть сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.

Для зниження потенційного ризику кровотечі, асоційованої з одночасним застосуванням ривароксабану та нейроаксіальною (епідуральною / спінальною) анестезією або пункцією, необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагуляційний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Епідуральний катетер вилучати не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози ривароксабану. Ривароксабан не приймати протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера.

У випадку травматичної пункції призначення ривароксабану варто відкласти на 24 години.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання (інших, ніж ендопротезування кульшового або колінного суглобів)

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань застосування лікарського засобу ФЕНІКС ^® 10 мг слід припинити як мінімум за 24 години до початку втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.

Застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Ризик розвитку кровотеч збільшується з віком (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дерматологічні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона / токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв’язку із застосуванням ривароксабану зареєстровано у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик цих реакцій у пацієнтів, ймовірно, є найвищим на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких шкірних висипів (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або при появі будь-яких інших ознак гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану.

Інформація про допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлено непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Ефективність та безпеку при застосуванні ривароксабану вагітним жінкам не вивчали.

Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Через потенційну репродуктивну токсичність значний ризик кровотеч та проходження ривароксабану через плацентарний бар’єр застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю. Ефективність та безпеку при застосуванні ривароксабану жінками у період годування груддю не вивчали. У ході досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан проникає у грудне молоко. Відповідно,ФЕНІКС^® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення / утримання від терапії.

Фертильність. Спеціальних досліджень з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводили. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Жінки з репродуктивним потенціалом / контрацепція

Жінкам з репродуктивним потенціалом слід запобігати вагітності під час лікування ривароксабаном і застосовувати лікарський засіб ФЕНІКС^® лише з ефективною контрацепцією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ривароксабан проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакції такого типу, не слід керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Дозування

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів

Рекомендована доза становить 10 мг ривароксабану перорально 1 раз на добу. Першу дозу слід приймати через 6-10 годин після операції за умови ефективного гемостазу.

Тривалість лікування визначається залежно від індивідуального ризику пацієнта та типу ортопедичного оперативного втручання.

• Після втручання з приводу заміни кульшового суглоба рекомендована тривалість лікування становить 5 тижнів.
• Після заміни колінного суглоба рекомендована тривалість лікування становить 2 тижні.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти ФЕНІКС^® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу, як і до пропуску прийому таблетки.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Протягом перших 3 тижнів для лікування гострого ТГВ і ТЕЛА рекомендується призначати по 1　таблетці лікарського засобу ФЕНІКС^® 15 мг двічі на добу, після чого – по 20 мг 1 раз на добу для тривалого лікування і профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА.

Короткострокову терапію (принаймні протягом 3 місяців) слід призначати для пацієнтів із ТГВ чи ТЕЛА за наявності тимчасових факторів ризику (наприклад, нещодавно перенесена велика операція або травма). Довгострокову терапію слід призначати для пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА, що не пов’язані з тимчасовими факторами ризику, ідіопатичним ТГВ чи ТЕЛА або наявністю рецидивів ТГВ чи ТЕЛА в анамнезі.

Коли показане подовження профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців), рекомендована доза становить 10 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів з високим ризиком рецидиву ТГВ або ТЕЛА, пацієнтів із супутніми захворюваннями, а також для пацієнтів, які перенесли рецидив ТГВ чи ТЕЛА на тлі застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® 10 мг 1 раз на добу з метою профілактики, може бути доцільним застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® 20 мг 1 раз на добу.

Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельної оцінки користі від застосування та потенційного ризику розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі пропуску прийому таблетки лікарського засобу ФЕНІКС^® по 15 мг під час лікування по 15　мг лікарського засобу двічі на добу (1–21 день) пацієнт повинен негайно прийняти таблетку, щоб забезпечити прийом 30 мг лікарського засобу на добу. У цьому випадку можна прийняти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовано.

У разі пропуску прийому таблетки під час режиму лікування 1 раз на добу пацієнту слід прийняти таблетку лікарського засобу ФЕНІКС^® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу згідно з рекомендованим дозуванням. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Перехід з антагоністів вітаміну К на ФЕНІКС^®

У пацієнтів, які проходять лікування ТГВ, ТЕЛА та яким проводять профілактику їх повторного виникнення, терапія антагоністами вітаміну К має бути припинена, а застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® слід розпочинати при досягненні показника МНВ ≤ 2,5.

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на ФЕНІКС^® після застосування лікарського засобу ФЕНІКС^ значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності лікарського засобу ФЕНІКС^®, тому його не слід використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з лікарського засобу ФЕНІКС^® на антагоністи вітаміну К

Існує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з лікарського засобу ФЕНІКС^® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам’ятати про те, що на тлі застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.

У разі переходу із лікарського засобу ФЕНІКС^® на антагоніст вітаміну К останній починають приймати одночасно з ФЕНІКС^®, допоки показник МНВ не буде становити ≥ 2.

Упродовж перших двох днів періоду переходу можна застосовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ.

Поки пацієнт одночасно застосовує лікарський засіб ФЕНІКС^® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози лікарського засобу ФЕНІКС^® (перед прийомом наступної дози лікарського засобу ФЕНІКС^®). Після припинення застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози лікарського засобу ФЕНІКС^® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на ФЕНІКС^®

Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування лікарського засобу ФЕНІКС^® слід розпочинати за 0–2 години до моменту наступного планового введення парентерального лікарського засобу (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування лікарського засобу для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з лікарського засобу ФЕНІКС^® на парентеральні антикоагулянти

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у той час, коли слід було б застосовувати наступну дозу лікарського засобу ФЕНІКС^®.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії лікарський засіб ФЕНІКС^® слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосування лікарського засобу пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

• Для профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів: при призначенні пацієнтам з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
• Для лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА: при призначенні пацієнтам з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю середнього (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) ступеня: протягом перших 3 тижнів повинні отримувати лікарський засіб лікарського засобу ФЕНІКС^® по 15 мг двічі на добу. Надалі, при рекомендованій дозі 20 мг 1 раз на добу, слід розглянути зниження дози з 20 мг до 15 мг 1 раз на добу, якщо оцінений ризик кровотечі перевищує ризик рецидиву ТГВ та ТЕЛА. Рекомендація щодо застосування 15 мг ґрунтується на фармакокінетичному моделюванні і не досліджувалась у клінічних умовах (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»).

Якщо рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу, корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції печінки

ФЕНІКС^® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі, в тому числі пацієнтам з цирозом печінки класу В та С за класифікацією Чайлда–П’ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність таблеток ривароксабану 10 мг для дітей віком від 0 до 18 років не встановлені. Дані відсутні. Тому таблетки ФЕНІКС^® 10 мг не рекомендуються для застосування дітям віком до 18 років.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Лікарський засіб ФЕНІКС^®, 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»).

Подрібнення таблетки

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та змішати з водою або яблучним пюре, безпосередньо перед прийомом перорально.

Подрібнені таблетки можна вводити через назогастральний або шлунковий зонд (див. розділи «Фармакокінетика»та «Особливі заходи безпеки»).

Діти

Безпека та ефективність застосування ривароксабану по 10 мг дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані щодо цієї категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування лікарського засобу ФЕНІКС^®, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг, дітям (віком до 18 років).

Зафіксовано рідкісні випадки передозування до 1960 мг. У разі передозування пацієнта слід ретельно оглянути щодо таких ускладнень як кровотеча або інші побічні реакції (див. нижче «Лікування кровотеч»). Унаслідок обмеженої абсорбції при введенні лікарського засобу у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Наявний специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану (див. коротку характеристику лікарського засобу андексанет альфа). При передозуванні лікарського засобу для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5–13 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від стану, що виник: анемія чи коагулопатія) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилася, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа), інгібітора фактора Xa, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, або прокоагулянтних лікарських засобів, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте досвід застосування цих лікарських засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених неклінічних даних. Корекція дози рекомбінантного фактора VIIa має здійснюватися та титрування повинно проводитися залежно від ступеня контролю над кровотечею. У випадку масивних кровотеч слід розглянути питання щодо консультації гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну у пацієнтів, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного лікарського засобу десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Безпеку ривароксабану оцінювали у ході 13 ключових досліджень фази ІІІ (див. таблицю 7).

Загалом 69608 дорослих пацієнтів у дев’ятнадцяти дослідженнях фази III та 488 педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III зазнали впливу ривароксабану.

Таблиця 7

Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженні, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування дорослих та педіатричних пацієнтів у дослідженнях фази ІІІ.

* Пацієнти, які отримали принаймні 1 дозу ривароксабану.

**З дослідження VOYAGER PAD.

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація стосовно окремих побічних реакцій»). Найчастішими були повідомлення про носові кровотечі (4,5 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8 %).

Таблиця 8

Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом завершених досліджень ІІІ фази з участю дорослих та педіатричних пацієнтів

* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.

** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору побічних явищ.

***Був застосований вибірковий підхід до збору інформації про небажані явища.

^#З дослідження VOYAGER PAD.

Нижче у таблиці 9 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванні ривароксабану у дорослих та педіатричних пацієнтів. Побічні реакції узагальнені та описані з використанням класифікації систем органів (MedDRA). У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Частота побічних реакцій визначається таким чином:дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 –
< 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000 – <1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).

Таблиця 9

Усі побічні реакції, відзначені у дорослих пацієнтів після початку лікування в ході досліджень фази ІІІ або у післяреєстраційному періоді* та у педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III

^A Відзначено у ході профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.

^B Відзначені в ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок віком до 55 років.

^С Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після перкутанного коронарного втручання).

* Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору інформації про побічні реакції в окремих дослідженнях фази III. Частота побічних реакцій не збільшились та не було ідентифіковано нових побічних реакцій після аналізу цих досліджень.

Інформація стосовно окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування лікарського засобу ФЕНІКСможе супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування. Лікування кровотеч»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія виникали частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну / гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування. Ризик розвитку кровотеч»). Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця як біль у грудях або стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії, або антикоагулянтна нефропатія. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Подрібнені таблетки. Подрібнені таблетки ривароксабану стабільні у воді та яблучному пюре до 4 годин.

Не потребує особливих умов зберігання.

По 14 таблеток у блістері; по 1 або по 2 блістери у пачці.

За рецептом.

АТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.