ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МайХеп ОЛЛ

(MyHep ALL)

Склад

діючі речовини: sofosbuvir, velpatasvir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувіру та 100 мг велпатасвіру;

допоміжні речовини: коповідон; лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

плівкова оболонка: ТС-510031 зелений (спирт полівініловий, частково гідролізований; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь; тальк; індигокармін алюмінієвий лак (Е 132); заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: від світло-зеленого до зеленого кольору, модифікованої капсулоподібної форми двоопукла таблетка зі скошеними краями, вкрита плівковою оболонкою, з відбитком «M» з одного боку та «SFV» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії.

Код ATХ J05A P55.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Софосбувір — це пангенотипічний інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С (ВГС), що є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір — це нуклеотидні проліки, що піддаються внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакологічно активного уридинаналогового трифосфату (GS-461203), що може включатися в РНК ВГС полімеразою NS5B і діє як термінатор синтезу ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини та не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.

Велпатасвір — це інгібітор ВГС, мішенню якого є білок ВГС NS5A, важливий для реплікації РНК та збирання віріонів ВГС. Дослідження селективної резистентності та перехресної резистентності in vitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NS5A.

Противірусна активність

Значення концентрацій софосбувіру/велпатасвіру з 50% ефективністю (EC₅₀) проти повнорозмірних або химеричних репліконів, що кодують послідовності NS5B та NS5A із лабораторних штамів, представлено в таблиці 1. Значення EC₅₀ для софосбувіру та велпатасвіру проти клінічних ізолятів представлено в таблиці 2.

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних або химерних лабораторних репліконів

Таблиця 1.

Н/Д = немає даних.

a. Середнє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.

b. Для тестування використовувалися стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.

c. Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів NS5A або химерних репліконів NS5A, які несуть повнорозмірні гени NS5A, що містять поліморфізми L31 або M31.

d. Дані з химерного реплікона NS5A, що несе амінокислоти NS5A 9–184.

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів, що містять NS5A або NS5B із клінічних ізолятів

Таблиця 2.

Н/Д = немає даних.

Присутність 40% сироватки крові людини не впливала на анти-ВГС активність софосбувіру, проте знижувала анти-ВГС активність велпатасвіру в 13 разів щодо репліконів ВГС генотипу 1a.

Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром показало відсутність антагоністичного впливу щодо зменшення рівнів РНК ВГС у клітинах репліконів.

Резистентність

У культурах клітин

Були відібрані реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру пов’язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах генотипу 1–6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2–18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89–99% порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, що експресує заміщення S282T, була меншою порівняно зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5–24-кратне збільшення 50% інгібуючої концентрації (IC₅₀).

В умовах in vitro у клітинній культурі були відібрані реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до велпатасвіру для різних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a та 6a. Варіантами, відібраними в положеннях, асоційованих із резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез відомих ВАР NS5A продемонстрував, що замінами, які призводять до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92K та Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A92K — у генотипі 1b, C92T та Y93H/N — у генотипі 2b, Y93H — у генотипі 3 та L31V і P32A/L/Q/R — у генотипі 6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах 2a, 4a або 5a, не призводили до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР поодинці.

У клінічних дослідженнях

Пацієнти без цирозу та пацієнти з компенсованим цирозом

В об’єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували софосбувір та велпатасвір у таблетованій формі протягом 12 тижнів у трьох дослідженнях 3 фази, 12 пацієнтів (2 з генотипом 1 та 10 з генотипом 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт з інфекцією ВГС генотипу 3 на початковому рівні був повторно інфікований ВГС генотипу 1a при відсутності вірусологічної відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією ВГС генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

Із 2 пацієнтів з інфекцією генотипу 1 із відсутністю вірусологічної відповіді в одного пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а в іншого пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A L31I/V та Y93H при відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію на початковому рівні із ВАР NS5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у цих двох пацієнтів при відсутності відповіді не спостерігалося.

Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді заміна Y93H спостерігалася у всіх 10 пацієнтів при відсутності відповіді (у 6 поява Y93H відбулася після лікування, а у 4 пацієнтів наявність Y93H зареєстрована на початковому рівні та після лікування). Жодних ВАР NS5B до НІ при відсутності відповіді у 10 пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом

В одному дослідженні 3 фази з участю пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували софосбувір та велпатасвір у таблетованій формі + рибавірин протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 з генотипом 1 та 2 з генотипом 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією ВГС генотипу 2 або 4 у групі лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином протягом 12 тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

У 1 пацієнта з інфекцією ВГС генотипу 1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NS5A або NS5B при відсутності відповіді.

Із 2 пацієнтів із вірусом генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява ВАР NS5A Y93H при відсутності відповіді. В іншого пацієнта був вірус із заміною Y93H на початковому рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з’явилися низькі рівні (< 5%) ВАР NS5B до НІ N142T та E237G при відсутності відповіді. Дані фармакокінетики цього пацієнта свідчили про недотримання режиму лікування.

У цьому дослідженні у 2 пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі протягом 12 або 24 тижнів без рибавірину, відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (< 5%), а також L159F.

Вплив наявності на початковому рівні варіантів, асоційованих із резистентністю ВГС, на результати лікування

Пацієнти без цирозу та пацієнти з компенсованим цирозом

Були проведені аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до початкового рівня, та результатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідженнях 3 фази (ASTRAL 1, ASTRAL 2 та ASTRAL 3). Із 1035 пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром та велпатасвіром у цих трьох клінічних дослідженнях 3 фази, 1023 пацієнти були включені в аналіз ВАР NS5A; 7 пацієнтів були виключені через відсутність досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12) та відсутність вірусологічної відповіді; ще 5 пацієнтів були виключені через неможливість секвенування гена NS5A. В об’єднаному аналізі даних цих досліджень 3 фази вірус у 380 з 1023 (37%) пацієнтів характеризувався наявністю ВАР NS5A на початковому рівні. У пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 2, 4 та 6 частіше спостерігалися ВАР NS5A (70%, 63% та 52% відповідно) порівняно з пацієнтами, інфікованими ВГС генотипу 1 (23%), генотипу 3 (16%) та генотипу 5 (18%).

Наявність ВАР на початковому рівні істотно не впливала на частоту СВВ12 у пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коротко викладено у таблиці 3. Пацієнти з інфекцією генотипу 3 із ВАР NS5A Y93H на початковому рівні мали меншу частоту СВВ12, ніж пацієнти без заміни Y93H, після лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі протягом 12 тижнів, що коротко викладено в таблиці 4. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Y93H був виявлений на початковому рівні у 9% пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A на початковому рівні або без, за генотипом ВГС (дослідження ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3)

Таблиця 3.

СВВ12 у пацієнтів із Y93H на вихідному рівні та без, граничне значення 1% (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL 3

Таблиця 4.

ВАР NS5B до НІ S282T не був виявлений на початковому рівні у послідовності NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнях 3 фази. СВВ12 була досягнута у всіх 77 пацієнтів, у яких на початковому рівні були ВАР NS5B до НІ, включаючи N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V321I.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота)

Проведено аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до початкового рівня, та результатом лікування для пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні 3 фази (ASTRAL 4). Із 87 пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином, 85 пацієнтів були включені в аналіз ВАР NS5A; 2 пацієнти були виключені через відсутність досягнутої СВВ12 та відсутність вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином протягом 12 тижнів, у 29% (25/85) пацієнтів на початковому рівні була вірусна інфекція з ВАР NS5A: у 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) та 50% (1/2) пацієнтів із ВГС генотипу 1, 2, 3 та 4 відповідно.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні у групі лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином протягом 12 тижнів для цього дослідження показано в таблиці 5.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на початковому рівні за генотипом ВГС (дослідження ASTRAL-4)

Таблиця 5.

В одного пацієнта з вірусом генотипу 3, у якого на початковому рівні були наявні ВАР NS5A та у якого не була досягнута СВВ12, на початковому рівні була заміна NS5A Y93H; дані фармакокінетики цього пацієнта свідчили про недотримання режиму лікування.

У трьох пацієнтів у групі лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином протягом 12 тижнів на початковому рівні були ВАР NS5B до НІ (N142T та L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.

Перехресна резистентність

Дані досліджень in vitro вказують, що більшість ВАР NS5A, які призводять до резистентності до ледіпасвіру та даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір зберігає повну активність проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщення S282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення у NS5A повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повністю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних засобів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність софосбувіру та велпатасвіру в таблетованій формі не оцінювали у пацієнтів, в яких попереднє лікування іншими режимами, що включали інгібітор NS5A, не дало відповіді.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції нирок — дослідження 4062

Дослідження 4062 було відкритим клінічним дослідженням, яке оцінювало 12-тижневе лікування софосбувіром/велпатасвіром 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 59 інфікованих ВГС пацієнтів із ТСНН, які потребували діалізу. Частка пацієнтів з генотипом 1, 2, 3, 4, 6 або з невизначеним генотипом ВГС становила 42%, 12%, 27%, 7% , 3% та 9% відповідно. На вихідному рівні 29% пацієнтів мали цироз, 22% раніше лікувалися, 32% були після трансплантації нирки, 92% знаходилися на гемодіалізі, а 8% — на перитонеальному діалізі, середня тривалість діалізу становила 7,3 роки (діапазон від 0 до 40 років). Загальний рівень СВВ становив 95% (56/59): три пацієнти не досягли СВВ12, у одного пацієнта після закінчення лікування софосбувіром/велпатасвіром 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, стався рецидив, а у двох критерій вірусологічної невдачі не встановлений.

Пацієнти літнього віку

У клінічних дослідженнях софосбувіру та велпатасвіру у таблетованій формі брали участь 156 пацієнтів віком від 65 років (12% загальної кількості пацієнтів у клінічних дослідженнях 3 фази). Частота відповіді у пацієнтів віком ≥ 65 років була приблизно такою ж, як і у пацієнтів віком < 65 років у всіх групах лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру оцінювали у здорових дорослих добровольців та у пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувіру та велпатасвіру у таблетованій формі софосбувір швидко всмоктувався, медіанна максимальна концентрація у плазмі крові спостерігалася через 1 годину після прийому. Медіанна максимальна концентрація GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 3 години після прийому. Медіанна максимальна концентрація велпатасвіру спостерігалася через 3 години після прийому.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з інфекцією ВГС середні значення AUC_0–24 у рівноважному стані для софосбувіру (n = 982), GS-331007 (n = 1428) та велпатасвіру (n = 1425) становили 1260, 13 970 та 2970 нг•год/мл відповідно. Значення C_max у рівноважному стані для софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру становили 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. Значення AUC_0–24 та C_max для софосбувіру та GS-331007 були однаковими у здорових дорослих добровольців та пацієнтів з інфекцією ВГС. Порівняно зі здоровими добровольцями (n = 331), значення AUC_0–24 та C_max для велпатасвіру у пацієнтів з інфекцією ВГС були нижчими на 37% та 41% відповідно.

Вплив прийому їжі

Порівняно із прийомом натще, одноразовий прийом софосбувіру та велпатасвіру в таблетованій формі з їжею із помірним вмістом жиру (~600 ккал, 30% жиру) або високим вмістом жиру (~800 ккал, 50% жиру) призводив до підвищення значень AUC_0-inf на 34% і 21% відповідно та значень C_max на 31% і 5% відповідно для велпатасвіру. Прийом з їжею з помірним або високим вмістом жиру призводив до збільшення AUC_0-inf софосбувіру на 60% та 78% відповідно, але суттєво не впливав на значення C_max софосбувіру. Їжа з помірним або високим вмістом жиру не вплинула на значення AUC_0-inf GS-331007, але спричинила зменшення значень C_max на 25% та 37% відповідно. Частота відповіді у дослідженнях 3 фази була приблизно однаковою у пацієнтів з інфекцією ВГС, які отримували софосбувір та велпатасвір у таблетованій формі разом із їжею або без їжі. Софосбувір та велпатасвір у таблетованій формі можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Софосбувір приблизно на 61–65% зв’язується з білками плазми крові людини і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1–20 мкг/мл. Зв'язування GS-331007 з білками плазми крові людини було мінімальним. Після одноразового прийому дози 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру здоровими добровольцями співвідношення [¹⁴C]-радіоактивності крові та плазми крові становило близько 0,7.

Велпатасвір на > 99,5% зв’язується з білками плазми крові людини. Зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 0,09–1,8 мкг/мл. Після одноразового прийому дози 100 мг [¹⁴C]-велпатасвіру здоровими добровольцями співвідношення [¹⁴C]-радіоактивності крові та плазми крові становило від 0,52 до 0,67.

Виведення

Після одноразової пероральної дози 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило більше 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення із сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася із сечею, була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувіру. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007. Медіанний термінальний період напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому софосбувіру та велпатасвіру в таблетованій формі становив 0,5 та 25 годин відповідно.

Після одноразової пероральної дози 100 мг [¹⁴C]-велпатасвіру середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило 95%: приблизно 94% та 0,4% виведення з калом та сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою, наявною у калі, і становив у середньому 77% прийнятої дози; моногідроксильований велпатасвір становив 5,9% та деметильований велпатасвір становив 3,0%. Ці дані вказують на те, що екскреція початкового препарату з жовчю була головним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний період напіввиведення велпатасвіру після прийому софосбувіру та велпатасвіру у таблетованій формі становив приблизно 15 годин.

Лінійність/нелінійність

Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорційно до дози в діапазоні доз 25–150 мг. Значення AUC софосбувіру та GS-331007 майже пропорційні дозам у діапазоні доз 200–1200 мг.

Потенційна взаємодія in vitro між лікарськими засобами для софосбувіру/велпатасвіру

Софосбувір і велпатасвір є субстратами транспортерів лікарських засобів P-глікопротеїну (P-gp) та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS-331007 не є таким субстратом. Велпатасвір також є субстратом транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) 1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний цикл велпатасвіру під впливом ізоферментів цитохрому P450 (CYP) 2B6, CYP2C8 та CYP3A4.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3. Тому його участь у міжлікарській взаємодії з цими транспортерами обмежується переважно процесом всмоктування. При клінічно значущих концентраціях у плазмі крові велпатасвір не є інгібітором таких печінкових транспортерів як помпа, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білок-котранспортер натрію таурохолату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспортер органічних катіонів (OCT) 1, і таких ниркових транспортерів, як OCT2, OAT1, OAT3, білок, що асоціюється з множинною лікарською резистентністю, 2 (MRP2) або білок екструзії лікарських засобів і токсинів (MATE) 1, а також ізоферментів CYP або ферментів уридинглюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Фармакокінетика в окремих популяціях.

Раса та стать

Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей, пов'язаних із расою або статтю, не було виявлено для софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Пацієнти літнього віку

Аналіз фармакокінетики у популяції пацієнтів, інфікованих ВГС, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (18–82 роки) вік не чинив клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Порушення функції нирок

Ефект різних ступенів порушення функції нирок на експозицію компонентів софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, порівняно з особами з нормальною функцією нирок описано нижче та представлено у таблиці 6.

Ефект різних ступенів порушення функції нирок на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру порівняно з особами з нормальною функцією нирок

Таблиця 6.

Фармакокінетику софосбувіру досліджували у пацієнтів, не інфікованих ВГС, із порушенням функції нирок легкого (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м²), помірного (рШКФ ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²), а також у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які потребували гемодіалізу, після прийому одноразової дози софосбувіру 400 мг порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ > 80 мл/хв/1,73 м²). GS-331007 ефективно виводився під час гемодіалізу із коефіцієнтом видалення приблизно 53%. Під час 4-годинного сеансу гемодіалізу після одноразового прийому софосбувіру у дозі 400 мг було виведено 18% прийнятої дози (див. розділ. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, інфікованих ВГС, із тяжким порушенням функції нирок при застосуванні софосбувіру 200 мг із рибавірином (n=10) або софосбувіру 400 мг із рибавірином (n=10) протягом 24 тижнів, або ледіпасвіру/софосбувіру 90/400 мг (n=18) протягом 12 тижнів фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 була подібною до тієї, що спостерігалася у ВГС-негативних пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок.

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали у пацієнтів, не інфікованих ВГС, із тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Голта) після застосування одноразової дози 100 мг велпатасвіру. Фармакокінетику софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру вивчали у пацієнтів, інфікованих ВГС із ТСНН, що вимагає діалізу, яких лікували софосбувіром/велпатасвіром 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, протягом 12 тижнів (n=18) порівняно з пацієнтами без порушення функції нирок, які приймали софосбувір/велпатасвір у дослідженнях 2/3 фази.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після семиденного застосування софосбувіру у дозі 400 мг пацієнтам, інфікованим ВГС, із помірним та тяжким порушенням функції печінки (клас B та C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, значення AUC_0–24 софосбувіру було більшим на 126% та 143% при помірному та тяжкому порушенні функції печінки, тоді як значення AUC_0–24 GS-331007 було більшим на 18% та 9% відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих ВГС, показав, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не чинив клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру та GS-331007.

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після перорального застосування одноразової дози 100 мг велпатасвіру пацієнтам, не інфікованим ВГС, із помірним або тяжким порушенням функції печінки (клас B та C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, загальна експозиція велпатасвіру в плазмі крові (AUC_inf) була однаковою у пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції печінки. Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих ВГС, показав, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не чинив клінічно значущого впливу на експозицію велпатасвіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Маса тіла

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла не чинила клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру.

Діти

Фармакокінетику софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру у дітей не досліджували (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб МайХеп ОЛЛ показаний для лікування хронічної інфекції ВГС у дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Застосування з потужними індукторами P-глікопротеїну та цитохрому

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є потужними індукторами P-глікопротеїну (P-gp) або цитохрому P450 (CYP) (рифампіцин, рифабутин, звіробій [Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), значно зменшить концентрації софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові і може призвести до зниження ефективності лікарського засобу МайХеп ОЛЛ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки до складу лікарського засобу МайХеп ОЛЛ входять софосбувір та велпатасвір, будь-які взаємодії, встановлені для цих діючих речовин окремо, можливі в разі застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ.

Потенційний вплив лікарського засобу МайХеп ОЛЛ на інші лікарські засоби.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3. Одночасне застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ з лікарськими засобами, що є субстратами таких транспортерів, може призвести до зростання експозиції цих лікарських засобів. Приклади взаємодії з чутливими субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) та OATP (правастатину) див. у таблиці 6.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на лікарський засіб МайХеп ОЛЛ.

Софосбувір та велпатасвір є субстратами транспортерів лікарських засобів P-gp та BCRP. Крім того, велпатасвір є субстратом транспортера лікарських засобів OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний цикл велпатасвіру під впливом ізоферментів CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікарські засоби, що є потужними індукторами P-gp або CYP2B6, CYP2C8 чи CYP3A4 (наприклад рифампіцин, рифабутин, звіробій, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть знижувати концентрації софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, що призводить до зменшення терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Застосування таких лікарських засобів із лікарським засобом МайХеп ОЛЛ протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, що є помірними індукторами P-gp або CYP (наприклад окскарбазепін, модафініл, ефавіренц або рифапентин), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, що призводить до зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу МайХеп ОЛЛ. Одночасне застосування таких лікарських засобів із лікарським засобом МайХеп ОЛЛ не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування з лікарськими засобами, які є інгібіторами P-gp або BCRP, може призводити підвищення концентрації софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові. Лікарські засоби, які є інгібіторами OATP, CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть спричиняти підвищення концентрації велпатасвіру у плазмі крові. Клінічно значущі взаємодії лікарських засобів із лікарським засобом МайХеп ОЛЛ, зумовлені інгібуванням P-gp, BCRP, OATP або CYP450, не очікуються; лікарський засіб МайХеп ОЛЛ можна призначати одночасно з інгібіторами P-gp, BCRP, OATP та CYP.

Пацієнти, які отримують лікування антагоністами вітаміну К.

Оскільки під час лікування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ функція печінки може змінюватися, рекомендується ретельний контроль міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Вплив терапії противірусними препаратами прямої дії (ППД) на лікарські засоби, що метаболізуються у печінці.

Фармакокінетика лікарських засобів, що метаболізуються у печінці (наприклад імуносупресивні лікарські засоби, такі як інгібітори кальциневрину), може порушуватися при змінах функції печінки протягом терапії ППД, пов’язаних із кліренсом ВГС.

Взаємодія лікарського засобу МайХеп ОЛЛ з іншими лікарськими засобами.

У таблиці 7 наводиться перелік встановлених або потенційних клінічно значущих взаємодій лікарських засобів (де 90% довірчий інтервал [ДІ] співвідношення геометричних середніх значень, розрахованих за методом найменших квадратів [GLSM], знаходилися у межах «↔», виходили за верхню «↑» або нижню «↓» межі визначених наперед діапазонів взаємодії). Описані взаємодії лікарських засобів ґрунтуються на результатах досліджень як комбінації софосбувір/велпатасвір, так і софосбувіру та велпатасвіру, як окремих засобів або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, що можуть спостерігатися у разі одночасного застосування цих засобів із софосбувіром/велпатасвіром. Таблиця не є вичерпною.

Взаємодія між лікарським засобом МайХеп ОЛЛ та іншими лікарськими засобами.

Таблиця 7.

a. Середнє співвідношення (90% ДІ) фармакокінетичних показників препаратів, що застосовуються одночасно, для досліджуваних лікарських засобів окремо або в комбінації. Відсутність впливу = 1,00.

b. Усі дослідження взаємодії проводили з участю здорових добровольців.

c. Застосовували як софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

d. Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70–143%.

e. Ці лікарські засоби належать до класу, для якого можливо прогнозувати подібну взаємодію.

f. Межа біоеквівалентності/еквівалентності 80–125%.

g. Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 50–200%.

Особливості застосування

Лікарський засіб МайХеп ОЛЛ не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Тяжка брадикардія та блокада серцевої провідності

Випадки тяжкої брадикардії, що загрожує життю, та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування схем лікування, що містять софосбувір в комбінації з аміодароном. Брадикардія, зазвичай виникала протягом кількох годин або днів, але випадки з тривалішим часом її виникнення спостерігалися найчастіше протягом 2 тижнів після початку лікування ВГС.

Аміодарон слід призначати пацієнтам, які отримують лікарський засіб МайХеп ОЛЛ, лише за умови, що інші альтернативні протиаритмічні засоби лікування погано переносяться або протипоказані.

Якщо супутнє застосування аміодарону буде визнано необхідним, рекомендовано пройти дослідження серцевої системи пацієнта протягом 48 годин у належних умовах лікувального закладу. В подальшому слід проводити амбулаторне спостереження або самоконтроль серцевого ритму щоденно протягом щонайменше перших 2-х тижнів лікування.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону слід також забезпечити належний моніторинг стану пацієнтів (як зазачено вище), які припинили курс прийому аміодарону протягом останніх кількох місяців та розпочинають курс прийому лікарського засобу МайХеп ОЛЛ.

Усі пацієнти, які приймають лікарський засіб МайХеп ОЛЛ при одночасному або нещодавному застосуванні з аміодароном, повинні знати симптоми брадикардії та блокади серцевої провідності та звертатися по медичну допомогу одразу після виникнення таких симптомів.

Пацієнти, у яких попередня терапія режимом з інгібітором NS5A у складі виявилася неефективною

Клінічні дані, що підтверджували б ефективність софосбувіру/велпатасвіру для лікування пацієнтів, у яких попереднє лікування режимом з інгібітором NS5A у складі виявилося неефективним, відсутні. Однак, враховуючи варіанти, асоційовані з резистентністю (ВАР) NS5A, які зазвичай спостерігаються у пацієнтів, у яких лікування режимами з іншими інгібіторами NS5A у складі виявилося неефективним, фармакологічні властивості велпатасвіру in vitro та результати лікування софосбувіром/велпатасвіром пацієнтів-учасників досліджень ASTRAL із наявністю ВАР NS5A на початковому рівні, які раніше не отримували інгібітори NS5A, лікування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ + рибавірином протягом 24 тижнів може бути призначене пацієнтам, у яких лікування режимом з інгібітором NS5A у складі виявилося неефективним, та в яких встановлено високий ризик клінічного прогресування захворювання, якщо інших варіантів лікування немає.

Порушення функції нирок

Корекція дозування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пацієнтам із легким або помірним порушенням функції нирок не потрібна.

Дані з безпеки застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (розрахована швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв/1,73 м²) або термінальною стадією ниркової недостатності [ТСНН], які потребують гемодіалізу, обмежені. Лікарський засіб МайХеп ОЛЛ можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози за відсутності інших відповідних варіантів лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»).

Якщо лікарський засіб МайХеп ОЛЛ застосовувати у комбінації з рибавірином, також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину, де наведено вказівки щодо лікування рибавірином пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування з помірними індукторами P-gp або CYP

Лікарські засоби, що є помірними індукторами P-gp або CYP (наприклад окскарбазепін, модафініл, ефавіренц або рифапентин), можуть знижувати концентрації софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, що спричинить зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу МайХеп ОЛЛ. Одночасне застосування таких лікарських засобів із лікарським засобом МайХеп ОЛЛ не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування з деякими антиретровірусними схемами лікування ВІЛ-інфекції

Доведена здатність софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, підвищувати експозицію тенофовіру, особливо в разі застосування разом із схемами лікування ВІЛ, до складу яких входить тенофовіру дизопроксилу фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату в умовах одночасного застосування з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ та фармакокінетичним підсилювачем не встановлена. Слід враховувати потенційні ризики та користь, асоційовані з одночасним застосуванням лікарського засобу МайХеп ОЛЛ із комбінованими препаратами у таблетованій формі з фіксованим дозуванням елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або тенофовіру дизопроксилу фумарату/підсиленого інгібітора протеази ВІЛ (наприклад атазанавір або дарунавір), зокрема у пацієнтів із підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнти, які приймають лікарський засіб МайХеп ОЛЛ одночасно зелвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та посиленим інгібітором протеази ВІЛ, потребують ретельного моніторингу щодо пов'язаних із тенофовіром побічних реакцій. Рекомендації щодо моніторингу функції нирок наведено в інструкціях для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування пацієнтам із цукровим діабетом

У пацієнтів із цукровим діабетом може спостерігатися покращення контролю глікемії, що потенційно може призвести до симптоматичної гіпоглікемії після початку лікування інфекції ВГС противірусними препаратами прямої дії (ППД). У пацієнтів із цукровим діабетом у разі початку лікування ППД слід ретельно контролювати рівні глюкози, зокрема впродовж перших трьох місяців лікування, та за потреби коригувати дозування антидіабетичних засобів. Лікар, який контролює лікування цукрового діабету у пацієнта, повинен бути інформований про початок лікування ППД.

Коінфекція ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)

Під час або після лікування ППД реєструвалися випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі — з летальним наслідком. Перед початком лікування всім пацієнтам необхідно проводити скринінг для виявлення ВГВ. У пацієнтів із коінфекцією ВГС/ВГВ підвищений ризик реактивації ВГВ, тому вони потребують спостереження та лікування згідно з чинними клінічними рекомендаціями.

Цироз, клас С за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пацієнтам із цирозом, клас С за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота, не оцінювалися (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти після трансплантації печінки

Безпека та ефективність лікарського засобу МайХеп ОЛЛ для лікування інфекції ВГС у пацієнтів після трансплантації печінки не оцінювалися. Лікування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ у рекомендованих дозах (див. розділ «Спосіб застосування та дози») слід проводити, керуючись оцінкою потенційних користі та ризиків у кожного пацієнта індивідуально.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування софосбувіру, велпатасвіру або комбінації софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, вагітним жінкам відсутні або наявні в обмеженій кількості (менш ніж 300 випадків вагітності).

Софосбувір

У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах не було виявлено прямого або непрямого несприятливого впливу.

Було неможливо повністю оцінити граничні значення експозиції софосбувіру в щурів порівняно з експозицією у людей за рекомендованої клінічної дози.

Велпатасвір

У дослідження на тваринах було показано можливий зв’язок із репродуктивною токсичністю.

Як запобіжний захід, не рекомендується призначати лікарський засіб МайХеп ОЛЛ у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретуються софосбувір, метаболіти софосбувіру або велпатасвір у грудне молоко людини.

Наявні фармакокінетичні дані, отримані у дослідженнях на тваринах, свідчать, що велпатасвір та метаболіти софосбувіру екскретуються у молоко.

Ризик для новонароджених/немовлят виключити не можна. Тому лікарський засіб МайХеп ОЛЛ не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу лікарського засобу МайХеп ОЛЛ на репродуктивну функцію у людей відсутні. Результати досліджень на тваринах не вказують на шкідливий вплив софосбувіру або велпатасвіру на репродуктивну функцію.

Якщо рибавірин застосовувати одночасного з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ, слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину, де наведено докладні рекомендації щодо вагітності, контрацепції та годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

МайХеп ОЛЛ не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ повинен починати і контролювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з інфекцією ВГС.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу С МайХеп ОЛЛ становить 1 таблетку перорально 1 раз на добу незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Рекомендоване лікування та його тривалість для всіх генотипів ВГС

Таблиця 8.

a. Включає пацієнтів із коінфекцією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пацієнтів із рецидивом інфекції ВГС після трансплантації печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі застосування в комбінації з рибавірином також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину.

Якщо добова доза рибавірину ділиться на два прийоми та приймається з їжею, рекомендується наведене нижче дозування.

Рекомендації щодо дозування рибавірину при одночасному застосуванні з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ пацієнтам із декомпенсованим цирозом

Таблиця 9.

Пацієнтам із компенсованим цирозом, інфікованим вірусом генотипу 3 (до або після трансплантації), рекомендована доза рибавірину становить 1000/1200 мг (1000 мг пацієнтам із масою тіла < 75 кг та 1200 мг пацієнтам із масою тіла ≥ 75 кг).

Відомості щодо зміни дози рибавірину див. в інструкції для медичного застосування рибавірину.

Пацієнтам слід повідомити, що якщо впродовж 3 годин після прийому дози лікарського засобу МайХеп ОЛЛ виникне блювання, слід прийняти ще 1 таблетку. Якщо блювання виникне більше ніж через 3 години після прийому дози, приймати додаткову таблетку не потрібно (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнтів слід інформувати, що якщо доза лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пропущена і з моменту планового прийому пройшло не більше 18 годин, слід прийняти таблетку МайХеп ОЛЛ якомога швидше, а потім прийняти наступну дозу у звичайний час. Якщо минуло більше 18 годин, пацієнтові слід зачекати та прийняти наступну дозу лікарського засобу МайХеп ОЛЛ у звичайний час. Пацієнти мають знати, що не можна приймати подвійну дозу лікарського засобу МайХеп ОЛЛ.

Пацієнти, в яких терапія інгібітором NS5A виявилася неефективною

Можна розглянути лікування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ + рибавірином протягом 24 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дозування пацієнтам літнього віку не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Корекція дозування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пацієнтам із легким або помірним порушенням функції нирок не потрібна.

Дані з безпеки застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) або ТСНН, які потребують гемодіалізу, обмежені. Лікарський засіб МайХеп ОЛЛ можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози за відсутності інших відповідних варіантів лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки

Корекція дозування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пацієнтам із легким, помірним або тяжким порушенням функції печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота) не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ вивчали у пацієнтів із цирозом, клас В за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота, але не у пацієнтів із цирозом, клас С за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнтів слід поінформувати, що таблетку необхідно ковтати цілою незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Через гіркий смак таблетку, вкриту плівковою оболонкою, рекомендується не розжовувати та не подрібнювати.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ дітям та підліткам віком до 18 років час не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Найвищими задокументованими дозами софосбувіру та велпатасвіру були одноразова доза 1200 мг та одноразова доза 500 мг відповідно. У дослідженнях з участю здорових добровольців при цих рівнях дозування не спостерігалося жодних несприятливих ефектів, а частота та тяжкість небажаних явищ були подібними до зареєстрованих у групі плацебо. Ефекти більш високих доз/експозицій невідомі.

Специфічний антидот на випадок передозування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ відсутній. У разі передозування слід ретельно контролювати стан пацієнта для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримуючих заходів, що включають моніторинг основних показників життєдіяльності, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз може ефективно видаляти основний циркулюючий метаболіт софосбувіру, GS-331007, із коефіцієнтом видалення 53%. Малоймовірно, що гемодіаліз забезпечуватиме суттєве виведення велпатасвіру, оскільки велпатасвір значною мірою зв’язується з білками плазми крові.

Побічні реакції

Короткий огляд профілю безпеки

В об’єднаних даних клінічних досліджень 3 фази за участю пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1, 2, 3, 4, 5 або 6 частка пацієнтів, які остаточно припинили лікування через небажані явища, становила 0,2%, а частка пацієнтів, у яких спостерігалися будь-які серйозні небажані явища, становила 3,2% серед пацієнтів, які отримували софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, протягом 12 тижнів. У клінічних дослідженнях головний біль, втомлюваність і нудота були найчастішими (частота випадків ≥ 10%) зареєстрованими небажаними явищами на тлі лікування софосбувіром/велпатасвіром 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, протягом 12 тижнів. Ці та інші небажані явища реєструвалися з подібною частотою у пацієнтів, які отримували плацебо, та у пацієнтів, які отримували софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в основних клінічних дослідженнях 3 фази.

Табличний перелік побічних реакцій

Оцінка побічних реакцій софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, базується на даних з безпеки клінічних досліджень та на досвіді постмаркетингового застосування. Всі побічні реакції представлені у таблиці 10. Побічні реакції представлені нижче за класами систем органів та частотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000) або дуже рідко (< 1/10 000).

Таблиця 10.

Побічні реакції, ідентифіковані для софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою

^аПобічні реакції, ідентифіковані протягом постмаркетингового застосування для лікарських засобів, що містять софосбувір/велпатасвір.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом

Профіль безпеки софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, оцінювали в одному відкритому дослідженні з участю пацієнтів із цирозом, клас В за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота, які отримували софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, протягом 12 тижнів (n = 90), софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, + рибавірин протягом 12 тижнів (n = 87) або софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, протягом 24 тижнів (n = 90). Небажані явища, що спостерігалися, відповідали очікуваним клінічним наслідкам декомпенсованого захворювання печінки або відомому профілю безпеки рибавірину в пацієнтів, які отримували софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у комбінації з рибавірином.

Із 87 пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром/велпатасвіром 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, + рибавірином протягом 12 тижнів, зниження гемоглобіну до менше ніж 10 г/дл та 8,5 г/дл протягом лікування спостерігалося у 23% та 7% пацієнтів відповідно. Через небажані явища рибавірин було відмінено 15% пацієнтів, які отримували софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, + рибавірин протягом 12 тижнів.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Безпека застосування софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, була оцінена у 12-тижневому неконтрольованому дослідженні, яке включало 59 пацієнтів з ТСНН, які потребували діалізу (дослідження 4062). У цьому дослідженні експозиція метаболіту софосбувіру GS-331007 буда підвищена у 20 разів, перевищуючи рівні, при яких у доклінічних дослідженнях спостерігалися побічні реакції. У цій обмеженій вибірці клінічних даних з безпеки рівень побічних реакцій та смерті не був явно вищим від того, що спостерігається у пацієнтів з ТСНН.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування софосбувіру в комбінації з іншим ППД та супутнього застосування аміодарону та/або інших лікарських засобів, які знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса — Джонсона.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності

36 місяців.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 28 таблеток у непрозорому флаконі з поліетилену високої щільності (HDPE) блакитного кольору з непрозорою поліпропіленовою кришечкою блакитного кольору із захистом від відкривання дітьми та прокладкою, що містить алюмінієву індукційну ущільнювальну вкладку із силікагелем (осушувачем) або без нього.

По 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Mylan Laboratories Limited/Майлан Лабораторіз Лімітед.

Вироблено за ліцензією Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

F-4, F-12 М.І.Д.К., Малегаон, Сіннар, IN-422113, Індія/F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.