ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РІНВОК

Склад

діюча речовина: упадацитиніб;

1 таблетка містить упадацитинібу гемігідрату еквівалентно 15 мг упадацитинібу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, манітол, кислота винна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, спирт полівініловий, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), оксид заліза чорний (E 172), оксид заліза червоний (E 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті двоопуклі таблетки фіолетового кольору з тисненням «a15» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Імуносупресанти, селективні імуносупресанти, упадацитиніб.

Код АТХ L04A A44.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Упадацитиніб — це селективний та оборотний інгібітор янус-кінази (JAK). Янус-кінази — це внутрішньоклітинні ферменти, які беруть участь у передачі сигналів цитокіну чи фактора росту та залучені до цілої низки клітинних процесів, включаючи запальні реакції, кровотворення та імунний нагляд. Сімейство ферментів JAK складається з чотирьох різновидів — JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2, які діють попарно для фосфорилювання та активації сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції (STAT). Таке фосфорилювання, у свою чергу, модулює експресію генів і клітинну функцію. Фермент JAK1 є важливим для передачі сигналів від запальних цитокінів, тоді як JAK2 є важливим для дозрівання еритроцитів, а сигнали від JAK3 відіграють роль у імунному нагляді та функції лімфоцитів.

В дослідженнях з культурами клітин людини було показано, що упадацитиніб переважно інгібує передачу сигналів через JAK1 або JAK1/3 з вищою функціональною селективністю, ніж відносно цитокінових рецепторів, які передають сигнал через пари JAK2. Розвиток атопічного дерматиту зумовлюють прозапальні цитокіни (включаючи IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 та IFN-γ), які передають сигнали через шлях JAK1. Інгібування JAK1 упадацитинібом зменшує передачу сигналу від багатьох медіаторів, які зумовлюють ознаки та симптоми атопічного дерматиту, такі як екзематозне ураження шкіри та свербіж. Прозапальні цитокіни (переважно IL-6, IL-7, IL-15 та IFN-γ) передають сигнал шляхом JAK1 та задіяні в патогенезі виразкового коліту. Інгібування JAK1 упадацитинібом модулює передачу сигналів JAK-залежних цитокінів, що зумовлюють тяжкість запалення, а також ознаки і симптоми виразкового коліту.

Інгібування фосфорилювання STAT3, індукованого інтерлейкіном IL-6, та STAT5, індукованого IL-7.

У здорових добровольців введення упадацитинібу (у формі з негайним вивільненням активної речовини) викликало залежне від дози та концентрації інгібування фосфорилювання STAT3, індукованого IL-6 (JAK1/JAK2), і STAT5, індукованого IL-7 (JAK1/JAK3), у цільній крові. Максимальне інгібування спостерігалося через 1 годину після застосування лікарського засобу, а поверталося до початкового рівня наприкінці інтервалу між введеннями.

Лімфоцити.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом під час лікування упадацитинібом у період до тижня 36 спостерігалося незначне транзиторне збільшення середньої абсолютної кількості лімфоцитів порівняно з початковою кількістю, а при подальшому лікуванні відбувалося поступове зменшення кількості лімфоцитів з повним або майже повним поверненням до початкового рівня.

Високочутливий C-реактивний білок.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом під час лікування упадацитинібом зниження середньої концентрації високочутливого C-реактивного білка порівняно з початковим рівнем відбувалося вже на тижні 1 лікування та зберігалося протягом усього періоду лікування.

Дослідження вакцин

Вплив упадацитинібу на гуморальну відповідь після введення ад’ювантної рекомбінантної вакцини проти оперізуючого герпесу, на основі глікопротеїну Е оцінювали у 93 пацієнтів з ревматоїдним артритом при стабільному лікуванні упадацитинібом у дозі 15 мг. 98% пацієнтів одночасно приймали метотрексат. На початку дослідження 49% пацієнтів приймали пероральні кортикостероїди. Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів із задовільною гуморальною відповіддю, визначеною як ≥ 4-кратне збільшення концентрації титру антиглікопротеїну Е до вакцинації, на 16 тижні (4 тижні після вакцинації 2 дозою). Вакцинація викликала задовільну гуморальну відповідь у 79/90 (88% (95% довірчий інтервал (ДІ): 81,0, 94,5) пацієнтів, які отримували упадацитиніб 15 мг протягом 16 тижнів.

Вплив упадацитинібу на гуморальну відповідь після введення інактивованої пневмококової полісахаридної кон’югованої вакцини (тринадцятивалентної, адсорбованої) оцінювали у 111 пацієнтів з ревматоїдним артритом при стабільному лікуванні упадацитинібом у дозі 15 мг (n = 87) або 30 мг (n = 24). 97% пацієнтів (n = 108) одночасно приймали метотрексат. Вакцинація викликала задовільну гуморальну відповідь у 67,5% (95% довірчий інтервал (ДІ): 57,4, 77,5) і 56,5% (95% ДІ: 36,3, 76,8) пацієнтів, які отримували упадацитиніб 15 мг і 30 мг відповідно.

Фармакокінетика.

У діапазоні терапевтичних доз експозиція упадацитинібу у плазмі крові є пропорційною введеній дозі. Після багаторазового введення один раз на добу рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 4 днів при мінімальному накопиченні.

Абсорбція

Після перорального застосування в лікарській формі таблеток пролонгованої дії упадацитиніб абсорбується із середнім показником T_max від 2 до 4 годин. У разі застосування упадацитинібу під час прийому їжі з високим вмістом жирів не виявлено клінічно значущого впливу на експозицію упадацитинібу (величина AUC підвищувалася на 29%, а величина C_max підвищувалася на 39–60%). У клінічних дослідженнях пацієнти приймали упадацитиніб незалежно від прийому їжі. В умовах іn vitro було показано, що упадацитиніб є субстратом для транспортерів P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози.

Розподіл

З білками плазми зв’язується 52% дози упадацитинібу. Упадацитиніб рівномірно розподіляється між плазмою та клітинними компонентами крові, про що свідчить співвідношення розподілу у крові та плазмі, що дорівнює 1,0.

Метаболізм

Метаболізм упадацитинібу опосередковується ферментом CYP3A4 з можливим незначним впливом ферменту CYP2D6. Фармакологічна активність упадацитинібу обумовлюється початковою молекулою. У дослідженні з застосуванням людиною препарату з радіоактивною міткою кількість незміненого упадацитинібу становила 79% від загальної радіоактивності у плазмі крові, а кількість основного метаболіту (продукт моноокислення з подальшою глюкуронідацією) становила 13% від загальної радіоактивності у плазмі крові. Не було виявлено активних метаболітів упадацитинібу.

Виведення

Після одноразового введення [¹⁴С]-упадацитинібу з негайним вивільненням упадацитиніб виводився переважно у вигляді незміненої початкової речовини з сечею (24%) і калом (38%). Приблизно 34% від введеної дози упадацитинібу виводилось у вигляді метаболітів. Середній кінцевий період напіввиведення упадацитинібу становив від 9 до 14 годин.

Окремі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок

При застосуванні упадацитинібу значення AUC були на 18%, 33% та 44% вищими в пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (передбачувана швидкість клубочкової фільтрації 60–89 мл/хв/1,73 м²), середнього ступеня (передбачувана швидкість клубочкової фільтрації 30–59 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (передбачувана швидкість клубочкової фільтрації 15–29 мл/хв/1,73 м²) відповідно, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. C_max упадацитинібу була подібною у пацієнтів з нормальною функцією нирок та в пацієнтів з порушенням функції нирок. Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня клінічно значуще не впливає на експозицію упадацитинібу при застосуванні препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда − П’ю) і середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда − П’ю) не чинило клінічно значущого впливу на експозицію упадацитинібу. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня показники AUC упадацитинібу були відповідно на 28% і 24% вищими порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з незначним порушенням функції печінки показник C_max упадацитинібу не змінювався, а у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки він на 43% перевищував відповідну величину у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Застосування упадацитинібу пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда − П’ю) не вивчалося.

Діти

Фармакокінетика упадацитинібу в пацієнтів дитячого віку з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом, аксіальним спондилоартритом і виразковим колітом ще не досліджена.

Фармакокінетика упадацитинібу та його концентрації в рівноважному стані є подібними у дорослих та дітей віком 12–17 років з атопічним дерматитом. Дозування для пацієнтів дитячого віку з масою тіла від 30 кг до 40 кг визначали за допомогою популяційної фармакокінетичної моделі та імітаційного моделювання.

Фармакокінетика упадацитинібу в пацієнтів дитячого віку (< 12 років) з атопічним дерматитом дотепер не встановлена.

Суб’єктивні фактори

Вік, стать, маса тіла, раса та етнічна приналежність пацієнта клінічно значуще не впливали на експозицію упадацитинібу. Дані щодо фармакокінетики упадацитинібу у пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом, аксіальним спондилоартритом, атопічним дерматитом і виразковим колітом узгоджуються між собою.

Клінічні характеристики

Показання

Ревматоїдний артрит

РІНВОК показаний для лікування ревматоїдного артриту середнього та високого ступеня активності у дорослих пацієнтів, коли адекватна відповідь не була отримана або існує непереносимість одного або декількох протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг захворювання (DMARDs — disease-modifying antirheumatic drugs).

РІНВОК можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з метотрексатом.

Псоріатичний артрит

РІНВОК показаний для лікування активного псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів, у яких відмічається неадекватна відповідь або непереносимість одного або декількох протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг захворювання. РІНВОК можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з метотрексатом.

Аксіальний спондилоартрит

Нерадіографічний аксіальний спондилоартрит (нр-аксСА)

РІНВОК показаний для лікування активного нерадіографічного аксіального спондилоартриту у дорослих із об’єктивними ознаками запалення, підтвердженими підвищеним рівнем С-реактивного білка (СРБ) та/або даними МРТ, та з неадекватною відповіддю на терапію нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ).

Анкілозивний спондиліт (АС, радіографічний аксіальний спондилоартрит)

РІНВОК показаний для лікування активного анкілозивного спондиліту у дорослих пацієнтів з неадекватною відповіддю на стандартну терапію.

Атопічний дерматит

РІНВОК показаний для лікування середньої тяжкості та тяжкого атопічного дерматиту у дорослих і дітей віком від 12 років, які є кандидатами для системної терапії.

Виразковий коліт

РІНВОК показаний для лікування виразкового коліту помірної або вираженої активності в дорослих пацієнтів із неадекватною відповіддю, втратою відповіді чи непереносимістю стандартної терапії або біологічних препаратів.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Активний туберкульоз або інші активні серйозні інфекції.
• Тяжке порушення функції печінки.
• Вагітність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Можливий вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику упадацитинібу.

Метаболізм упадацитинібу відбувається, головним чином, за допомогою ферменту CYP3A4. Тому на концентрацію упадацитинібу в плазмі можуть впливати лікарські засоби, які сильно пригнічують або індукують активність ферменту CYP3A4.

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4

Рівень експозиції упадацитинібу збільшується при одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол та кларитроміцин, грейпфрути). В клінічному дослідженні одночасне застосування упадацитинібу з кетоконазолом призводило до збільшення показників C_max та AUC (площа під кривою) упадацитинібу відповідно на 70% і 75%. Упадацитиніб в дозі 15 мг один раз на добу слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які постійно приймають лікарські засоби, що є сильними інгібіторами CYP3A4. Упадацитиніб в дозі 30 мг один раз на добу не рекомендується застосовувати пацієнтам з атопічним дерматитом, які постійно приймають лікарські засоби, що є сильними інгібіторами CYP3A4. Для пацієнтів із виразковим колітом, які приймають сильні інгібітори CYP3A4, рекомендована індукційна доза становить 30 мг один раз на добу (протягом не більше 16 тижнів), а рекомендована підтримувальна доза — 15 мг один раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При тривалому застосуванні необхідно розглянути можливість лікування іншим засобом, який не є сильним інгібітором CYP3A4. Під час застосування упадацитинібу слід уникати їжі та напоїв, що містять грейпфрути.

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4.

При одночасному застосуванні упадацитинібу з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад з рифампіцином і фенітоїном) експозиція упадацитинібу зменшується, що може призвести до зниження його терапевтичного ефекту. У клінічному дослідженні одночасне застосування упадацитинібу після багаторазового введення рифампіцину (сильного індуктора CYP3A) призводило до зниження показників C_max та AUC упадацитинібу відповідно на 50% і 60%. У разі призначення упадацитинібу разом з сильним індуктором CYP3A4 рекомендовано спостерігати за станом пацієнта для виявлення можливих змін активності захворювання.

Метотрексат та лікарські засоби, що змінюють рН (наприклад антацидні засоби або інгібітори протонної помпи), не впливають на концентрацію упадацитинібу в плазмі.

Здатність упадацитинібу впливати на фармакокінетику інших лікарських засобів.

У здорових добровольців багаторазове застосування упадацитинібу в дозі 30 мг або 45 мг один раз на добу супроводжувалося незначним впливом на експозицію мідазоламу (чутливий субстрат CYP3A) у плазмі крові (зниження на 24–26% показників AUC та C_max мідазоламу), вказуючи на те, що упадацитиніб у дозі 30 мг або 45 мг один раз на добу може чинити слабку індукційну дію на CYP3A. В клінічному дослідженні у здорових добровольців багаторазове застосування упадацитинібу в дозі 30 мг один раз на добу призводило до зменшення показників AUC розувастатину та аторвастатину відповідно на 33% та 23%, а також до зменшення показника C_max розувастатину на 23%. Упадацитиніб не виявляв відповідного впливу на C_max аторвастатину або на експозицію ортогідроксіаторвастатину (основний активний метаболіт аторвастатину) у плазмі крові.

Багаторазовий прийом упадацитинібу здоровими добровольцями в дозі 45 мг один раз на добу призводить до обмеженого підвищення показників AUC та C_max декстрометорфану (чутливого субстрату CYP2D6) відповідно на 30% і 35%, що вказує на слабкий інгібіторний вплив упадацитинібу на CYP2D6 при прийомі в дозі 45 мг один раз на добу.

При одночасному застосуванні з упадацитинібом не потрібна корекція дози розувастатину, аторвастатину або субстратів CYP3A чи CYP2D6.

Упадацитиніб значуще не впливав на експозиції у плазмі крові етинілестрадіолу, левоноргестрелу, метотрексату або лікарських засобів, які є субстратами для метаболізму за допомогою ферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 або CYP2C19.

Особливості застосування

Зазначеним нижче категоріям пацієнтів упадацитиніб можна застосовувати лише в разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування:

• вік від 65 років;
• атеросклеротичні серцево-судинні захворювання в анамнезі або інші фактори ризику серцево-судинних реакцій (такі як багаторічний статус курця, навіть якщо пацієнт уже покинув палити);
• фактори ризику злоякісних новоутворень (наприклад онкологічне захворювання зараз або в анамнезі).

Застосування пацієнтам віком від 65 років

З огляду на підвищений ризик MACE, злоякісних захворювань, серйозних інфекцій і загальну смертність з інших причин у пацієнтів віком від 65 років, що спостерігалися в рамках великого рандомізованого дослідження тофацитинібу (іншого інгібітора янус-кіназ (JAK)), цій популяції пацієнтів упадацитиніб слід застосовувати тільки у разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування.

Пацієнти віком понад 65 років мають підвищений ризик побічних реакцій у разі прийому упадацитинібу в дозі 30 мг 1 раз на добу. Отже, рекомендована доза для тривалого застосування цій популяції пацієнтів становить 15 мг 1 раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Імуносупресанти.

Під час клінічних досліджень не вивчали взаємодії з іншими потужними імуносупресантами, такими як азатіоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролімус, а також з біологічними протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, або з іншими інгібіторами JAK. Тому застосування такої комбінації не рекомендовано через можливий ризик появи адитивної імуносупресії.

Серйозні інфекції.

Під час застосування упадацитинібу повідомлялося про випадки серйозних та іноді летальних інфекцій. Найчастішими серйозними інфекціями, про які повідомлялося під час застосування упадацитинібу, були пневмонія та запалення підшкірно-жирової клітковини. У деяких пацієнтів, які застосовували упадацитиніб, відмічалися випадки бактеріального менінгіту й сепсису. Серед опортуністичних інфекцій під час застосування упадацитинібу повідомлялося про випадки туберкульозу, мультидерматомного оперізуючого герпесу, орального/езофагеального кандидозу та криптококозу.

Лікування упадацитинібом не слід розпочинати пацієнтам з активними серйозними інфекціями, включаючи локалізовані інфекції.

Перед початком застосування упадацитинібу необхідно зважити ризики та переваги такого лікування для пацієнтів:

• з хронічними чи рецидивуючими інфекціями,
• з перенесеним туберкульозом,
• з серйозними або опортуністичними інфекціями в анамнезі,
• які проживали або подорожували в районах, ендемічних по туберкульозу або мікозах;
• із супутніми станами, при яких може підвищуватися ризик розвитку інфекції.

Під час і після лікування упадацитинібом рекомендовано уважно спостерігати за станом пацієнта щодо виявлення проявів та симптомів інфекції. У разі розвитку серйозної або опортуністичної інфекції лікування упадацитинібом потрібно призупинити. Пацієнту, у якого під час застосування упадацитинібу розвивається нова інфекція, необхідне невідкладне повне діагностичне обстеження, яке зазвичай проводять для імунокомпроментованих пацієнтів; слід розпочати відповідне протимікробне лікування з ретельним спостереженням за станом хворого. Якщо відповідь на протимікробну терапію відсутня, то лікування упадацитинібом потрібно призупинити. Після взяття інфекції під контроль лікування упадацитинібом можна поновити.

При застосуванні лікарського засобу РІНВОК у дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг рівень серйозних інфекцій був вищим.

Оскільки у осіб старшого віку та у хворих на цукровий діабет вища захворюваність на інфекції, лікування цих популяцій пацієнтів слід проводити з обережністю. Пацієнтам віком від 65 років упадацитиніб слід застосовувати тільки у разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Туберкульоз.

Перед початком лікування упадацитинібом пацієнтів слід обстежити на наявність туберкульозу. Упадацитиніб не слід застосовувати пацієнтам з активним туберкульозом. Для пацієнтів з раніше не лікованою латентною формою туберкульозу та для пацієнтів з факторами ризику розвитку туберкульозної інфекції рекомендовано до початку лікування упадацитинібом розглянути можливість проведення протитуберкульозної терапії.

Для прийняття рішення про проведення протитуберкульозної терапії конкретному пацієнту рекомендовано проконсультуватися з лікарем, який має досвід лікування туберкульозу.

Рекомендовано спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку ознак та симптомів туберкульозу, в тому числі у пацієнтів, у яких не було виявлено латентної туберкульозної інфекції до початку терапії.

Реактивація вірусних інфекцій.

Під час клінічних досліджень повідомлялося про випадки реактивації вірусних інфекцій, включаючи випадки реактивації вірусу герпесу (наприклад оперізуючого герпесу). Ризик виникнення оперізуючого герпесу вищий у пацієнтів з Японії, які отримують лікування упадацитинібом. Якщо у пацієнтів розвивається оперізуючий герпес, то слід розглянути можливість призупинення лікування упадацитинібом до зникнення проявів цієї інфекції.

Перед початком та під час лікування упадацитинібом рекомендовано провести скринінг на наявність вірусного гепатиту та моніторинг щодо його реактивації. У клінічні дослідження не включали пацієнтів з позитивним результатом аналізу на наявність антитіл до вірусу гепатиту С та на наявність РНК вірусу гепатиту С. У клінічні дослідження також не включали пацієнтів з позитивним результатом аналізу на наявність поверхневого антигену вірусу гепатиту В або ДНК вірусу гепатиту В. Якщо під час прийому упадацитинібу у пацієнта виявлено ДНК вірусу гепатиту В, то слід проконсультуватись з лікарем-гепатологом.

Вакцинація.

Відсутні дані про реакцію на вакцинацію живими вакцинами у пацієнтів, які приймають упадацитиніб. Під час або безпосередньо перед початком лікування упадацитинібом не рекомендовано застосовувати живі атенуйовані вакцини. До початку лікування упадацитинібом рекомендовано провести пацієнту всі необхідні вакцинації згідно з поточним графіком імунізації відповідно до сучасних рекомендацій з вакцинацій, включаючи проведення профілактичної вакцинації проти оперізуючого герпесу (див. розділ «Фармакодинаміка» щодо ад’ювантної рекомбінантної вакцини проти оперізуючого герпесу, на основі глікопротеїну Е та інактивованої пневмококової полісахаридної кон’югованої вакцини (тринадцятивалентної, адсорбованої) та їх одночасного застосування з упадацитинібом).

Злоякісні новоутворення.

У пацієнтів, які приймали інгібітори JAK, включаючи упадацитиніб, повідомлялося про випадки лімфом та інших злоякісних новоутворень.

У великому рандомізованому з активним контролем дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK), в якому брали участь пацієнти з ревматоїдним артритом у віці від 50 років з наявністю принаймні одного додаткового серцево-судинного фактора ризику, спостерігалося збільшення частоти злоякісних новоутворень, зокрема раку легень, лімфоми та немеланомного раку шкіри, при застосуванні тофацитинібу порівняно з інгібіторами фактора некрозу пухлини (ФНП).

При застосуванні лікарського засобу РІНВОК у дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг рівень злоякісних новоутворень був вищим.

Пацієнтам віком від 65 років, а також пацієнтам із багаторічним статусом курця (навіть тим, хто вже кинув палити) та іншими факторами ризику злоякісних захворювань (наприклад, онкологічне захворювання зараз або в минулому) упадацитиніб можна призначати тільки у разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування.

Немеланомний рак шкіри.

Повідомлялося про випадки появи немеланомного раку шкіри у пацієнтів, яких лікували упадацитинібом (див. розділ «Побічні реакції»). При застосуванні лікарського засобу РІНВОК у дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг рівень появи немеланомного раку шкіри був вищим. Усім пацієнтам, а особливо тим, хто має фактори ризику появи раку шкіри, рекомендовано проводити періодичне обстеження шкіри.

Відхилення показників крові.

У клінічних дослідженнях випадки абсолютної кількості нейтрофілів < 1 × 10⁹ клітин/л, абсолютної кількості лімфоцитів < 0,5 × 10⁹ клітин/л та рівні гемоглобіну < 8 г/дл були зареєстровані у ≤ 1% пацієнтів. Лікування не слід починати або необхідно тимчасово припинити, якщо у пацієнта під час стандартного спостереження виявлено, що абсолютна кількість нейтрофілів становить < 1 × 10⁹ клітин/л, абсолютна кількість лімфоцитів становить < 0,5 × 10⁹ клітин/л або рівень гемоглобіну становить < 8 г/дл.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Про випадки дивертикуліту та перфорацій ШКТ повідомлялось під час клінічних досліджень та в постреєстраційних джерелах (див. розділ «Побічні реакції»).

РІНВОК потрібно з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких можливий підвищений ризик виникнення перфорацій ШКТ (наприклад, пацієнти з дивертикулярною хворобою, дивертикулітом в анамнезі або ті, хто приймає НПЗП, кортикостероїди чи опіоїди).

Пацієнтів, які скаржаться на появу абдомінальних симптомів, слід негайно обстежити для раннього виявлення дивертикуліту або перфорацій ШКТ.

Серйозні побічні серцево-судинні реакції

У клінічних дослідженнях упадацитинібу спостерігалися випадки MACE.

У великому рандомізованому з активним контролем дослідженні, в якому брали участь пацієнти з ревматоїдним артритом у віці від 50 років з наявністю принаймні одного додаткового серцево-судинного фактора ризику, спостерігалася вища частота серйозних побічних серцево-судинних реакцій, а саме кардіоваскулярної смерті, нелетального інфаркту міокарда й нелетального інсульту, при застосуванні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) порівняно з пацієнтами, що приймали інгібітори ФНП.

З огляду на це пацієнтам віком від 65 років, а також пацієнтам із багаторічним статусом курця (навіть тим, хто вже кинув палити), атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань упадацитиніб слід призначати тільки у разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування.

Ліпіди.

Лікування упадацитинібом супроводжувалося дозозалежним підвищенням рівнів ліпідів, включаючи загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). При лікуванні статинами підвищений вміст холестерину ЛПНЩ знижувався до рівня перед лікуванням упадацитинібом, але наявні докази є обмеженими. Впливу такого підвищення рівнів ліпідів на показник серцево-судинної захворюваності та смертності не встановлено.

Підвищення активності трансаміназ печінки.

Лікування упадацитинібом супроводжувалося більш частим підвищенням концентрації ферментів печінки порівняно із застосуванням плацебо.

Оцінюють рівень концентрації ферментів печінки на початку та під час лікування відповідно до стандартів ведення пацієнтів. У разі підвищення концентрації ферментів печінки рекомендовано якомога швидше з’ясувати причину, щоб своєчасно виявити можливі випадки медикаментозного ураження печінки.

Якщо під час стандартного нагляду у пацієнта буде виявлено підвищення АЛТ або АСТ та виникне підозра на медикаментозне ураження печінки, то лікування упадацитинібом потрібно призупинити до виключення цього діагнозу.

Венозна тромбоемболія.

У клінічних дослідженнях упадацитинібу спостерігалися випадки тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ).

У великому рандомізованому з активним контролем дослідженні, в якому брали участь пацієнти з ревматоїдним артритом у віці від 50 років з наявністю принаймні одного додаткового серцево-судинного фактора ризику, спостерігалося дозозалежне збільшення частоти венозної тромбоемболії, зокрема ТГВ і ЛЕ, при застосуванні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) порівняно з інгібіторами ФНП.

Пацієнтам із факторами ризику серцево-судинних і злоякісних захворювань (див. розділ «Особливості застосування»: «Серйозні побічні серцево-судинні реакції» і «Злоякісні новоутворення») упадацитиніб слід призначати лише в разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування.

Пацієнтам із факторами ризику ВТЕ, які не пов’язані із серцево-судинними та злоякісними захворюваннями, упадацитиніб слід застосовувати з обережністю. Непов’язаними із серцево-судинними та злоякісними захворюваннями факторами ризику ВТЕ є наявність ВТЕ в анамнезі, серйозні хірургічні операції, іммобілізація, прийом комбінованих гормональних контрацептивів або гормонозамісна терапія, а також спадкові розлади згортання крові. Пацієнтам, які приймають упадацитиніб, слід регулярно проходити перевірку щодо ризику розвитку ВТЕ. У разі появи ознак або симптомів ВТЕ необхідно негайно провести обстеження пацієнта, а в разі підозри на ВТЕ — припинити лікування упадацитинібом у будь-якій дозі.

Реакції гіперчутливості

Під час клінічних досліджень лікарського засобу РІНВОК повідомлялось про серйозні реакції гіперчутливості, такі як анафілаксія та ангіоневротичний набряк. У разі виникнення клінічно значимих реакцій гіперчутливості необхідно припинити прийом лікарського засобу РІНВОК та призначити відповідну терапію (див. розділи «Протипоказання» і «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку

Існує підвищений ризик розвитку побічних реакцій у разі прийому упадацитинібу в дозі 30 мг один раз на добу в пацієнтів віком від 65 років. Для цієї популяції пацієнтів рекомендована доза для довготривалого прийому становить 15 мг один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом 4 тижнів після прийому останньої дози упадацитинібу. Пацієнток дитячого віку та/або їхніх батьків/опікунів слід попередити про необхідність звернутися до свого лікаря, якщо під час лікування упадацитинібом у пацієнтки настане перша менструація.

Вагітність

Дані про застосування упадацитинібу вагітним жінкам відсутні або обмежені. В дослідженнях на тваринах відмічалися ознаки токсичного впливу на репродуктивну функцію. У щурів та кролів упадацитиніб виявляв тератогенний вплив, призводячи до порушення розвитку кісткової системи у плодів щурів та порушення діяльності серця у плодів кролів, які піддавалися внутрішньоутробному впливу цього препарату.

Упадацитиніб протипоказаний під час вагітності.

Якщо пацієнтка завагітніє під час прийому упадацитинібу, то її необхідно повідомити про потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи упадацитиніб або його метаболіти екскретуються в грудне молоко. Наявні дані про фармакодинаміку/токсичність у тварин вказують на потрапляння упадацитинібу в молоко.

Наявність ризику для новонароджених/немовлят не можна виключити.

Упадацитиніб не рекомендовано застосовувати під час годування груддю. Необхідно прийняти рішення або про припинення грудного вигодовування, або про припинення лікування упадацитинібом з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі лікування для матері.

Фертильність

Вплив упадацитинібу на фертильність людини не оцінювали. В експериментах на тваринах не було виявлено впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Упадацитиніб не впливає або чинить лише незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування упадацитинібом повинен призначати та контролювати лікар, який має досвід діагностики та лікування станів, при яких показано застосування упадацитинібу.

Дози

Ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та аксіальний спондилоартрит

Рекомендована доза упадацитинібу становить 15 мг один раз на добу.

Для пацієнтів з аксіальним спондилоартритом, у яких після 16 тижнів лікування не з’являється клінічна відповідь, слід розглянути можливість припинення лікування. У деяких пацієнтів, у яких спостерігалась початкова часткова відповідь на лікування, далі при продовженні лікування після 16 тижнів відповідь може покращитися.

Атопічний дерматит

Дорослі

Рекомендована доза упадацитинібу становить 15 мг або 30 мг один раз на добу залежно від клінічної картини в кожному окремому випадку.

• Доза 15 мг рекомендована пацієнтам із високим ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ), серйозних несприятливих серцево-судинних подій (major adverse cardiovascular events, MACE) і злоякісних захворювань (див. розділ «Особливості застосування»).
• Доза 30 мг один раз на добу може бути доцільною для пацієнтів з тяжкою формою захворювання без високого ризику ВТЕ, MACE і злоякісних захворювань (див. розділ «Особливості застосування») або для пацієнтів, у яких відзначалася неадекватна відповідь при застосуванні дози 15 мг раз на добу.
• Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу, достатню для збереження відповіді на терапію.

Для пацієнтів віком від 65 років рекомендована доза становить 15 мг один раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (12–17 років)

Рекомендована доза упадацитинібу для дітей з масою тіла не менше 30 кг становить 15 мг один раз на добу.

Супутня топічна терапія

Упадацитиніб можна застосовувати окремо або в комбінації з топічними кортикостероїдами. Топічні інгібітори кальциневрину можна наносити на чутливі ділянки, такі як обличчя, шия, інтертригінозні ділянки та ділянки статевих органів.

У разі відсутності терапевтичного ефекту після 12 тижнів лікування слід розглянути доцільність припинення прийому упадацитинібу.

Виразковий коліт

Індукція

Рекомендована індукційна доза упадацитинібу становить 45 мг один раз на добу протягом 8 тижнів. Пацієнти, у яких за 8 тижнів прийому не досягнуто адекватної терапевтичної користі, можуть продовжити прийом упадацитинібу по 45 мг ще протягом 8 тижнів (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Пацієнтам, у яких за 16 тижнів не виявлено ознак терапевтичної користі, слід припинити прийом упадацитинібу.

Підтримувальна терапія

Рекомендована підтримувальна доза упадацитинібу становить 15 мг або 30 мг один раз на добу й визначається індивідуально:

• Доза 15 мг рекомендована пацієнтам із високим ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ), серйозних несприятливих серцево-судинних подій (major adverse cardiovascular events, MACE) і злоякісних захворювань (див. розділ «Особливості застосування»).
• Доза 30 мг один раз на добу може бути доцільною для пацієнтів з тяжкою формою захворювання або для пацієнтів, яким необхідна індукційна терапія тривалістю 16 тижнів, без високого ризику ВТЕ, MACE і злоякісних захворювань (див. розділ «Особливості застосування») або для пацієнтів, у яких відзначалася неадекватна відповідь при застосуванні дози 15 мг раз на добу.

Слід розглянути найнижчу ефективну дозу для підтримувальної терапії. Для пацієнтів віком від 65 років рекомендована доза становить 15 мг один раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, що реагують на лікування упадацитинібом, можна зменшити дозу та/або припинити застосування кортикостероїдів відповідно до загальноприйнятих стандартів лікування.

Взаємодія з іншими ліками

Для пацієнтів із виразковим колітом, які отримують сильні інгібітори цитохрому P450 (CYP) 3A4 (наприклад кетоконазол, кларитроміцин), рекомендована індукційна доза становить 30 мг один раз на добу, а рекомендована підтримувальна доза становить 15 мг один раз на добу.

Початок застосування препарату

Лікування не слід починати пацієнтам з абсолютною кількістю лімфоцитів (АКЛ) менше ніж < 0,5 × 10⁹ клітин/л, абсолютною кількістю нейтрофілів (АКН) менше ніж < 1 × 10⁹ клітин/л або пацієнтам з рівнем гемоглобіну (Hb) менше ніж < 8 г/дл.

Переривання лікування.

Якщо у пацієнта розвивається серйозна інфекція, лікування слід призупинити доти, доки інфекцію не буде взято під контроль.

Переривання лікування також може бути потрібно у разі появи відхилень лабораторних показників, як описано у таблиці 1.

Таблиця 1

Лабораторні показники та рекомендації щодо їх моніторингу

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, аксіальний спондилоартрит

Дані щодо застосування пацієнтам віком від 75 років обмежені.

Атопічний дерматит

При атопічному дерматиті пацієнтам віком від 65 років не рекомендуються дози понад 15 мг 1 раз на добу.

Виразковий коліт

При виразковому коліті пацієнтам віком від 65 років не рекомендуються дози понад 15 мг один раз на добу для підтримувальної терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Відсутні дані щодо безпеки й ефективності застосування упадацитинібу пацієнтам віком від 75 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок не потрібна корекція дози. Дані щодо застосування упадацитинібу пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок обмежені.

Упадацитиніб потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок, як зазначено в таблиці 2. Застосування упадацитинібу пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок не вивчали, тому не рекомендується призначати його таким пацієнтам.

Таблиця 2

Рекомендована доза при тяжкому порушенні функції нирок^a

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Пацієнтам з легким (клас A за класифікацією Чайлда − П’ю) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда − П’ю) ступенем порушення функції печінки не потрібна корекція дози. Упадацитиніб не рекомендовано застосовувати пацієнтам з тяжким (клас С за класифікацією Чайлда − П’ю) порушенням функції печінки.

Спосіб застосування.

РІНВОК застосовують перорально один раз на добу незалежно від прийому їжі у будь-який час доби. Таблетки слід ковтати цілими, не розламувати, не подрібнювати та не розжовувати, щоб призначена доза була отримана повністю. Уникайте одночасного прийому препарату РІНВОК з їжею та напоями, що містять грейпфрути, оскільки це може збільшити ризик виникнення побічних ефектів через підвищення кількості упадацитинібу в організмі.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату РІНВОК дітям віком до 12 років з атопічним дерматитом не встановлені. Дані відсутні. Також немає даних щодо клінічної експозиції у дітей з масою тіла < 40 кг.

Безпека та ефективність застосування РІНВОКУ дітям (віком від 0 до 18 років) з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом, аксіальним спондилоартритом і виразковим колітом не встановлені. Відповідні дані відсутні.

Передозування

У клінічних дослідженнях упадацитиніб застосовували один раз на добу у дозах до 60 мг, еквівалентних добовим величинам AUC. Побічні реакції були порівнянними з такими при застосуванні упадацитинібу у менших дозах, і специфічних ознак токсичності не було виявлено. Приблизно 90% упадацитинібу виводиться з системного кровообігу протягом 24 годин після застосування (у межах діапазону доз, що оцінювались у клінічних дослідженнях). У разі передозування рекомендовано спостерігати за станом пацієнта для виявлення можливих ознак і симптомів побічних реакцій. Пацієнтам, у яких з’являються побічні реакції, потрібно проводити відповідне лікування.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при ревматоїдному артриті, псоріатичному артриті та аксіальному спондилоартриті найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 2% пацієнтів принаймні з одним із показань з найвищим показником серед представлених показань) при прийомі упадацитинібу в дозі 15 мг були інфекції верхніх дихальних шляхів (19,5%), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) у крові (8,6%), підвищення рівня аланінтрансамінази (4,3%), бронхіт (3,9%), нудота (3,5%), нейтропенія (2,8%), кашель (2,2%), підвищення рівня аспартаттрансамінази (2,2%) та гіперхолестеринемія (2,2%).

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при атопічному дерматиті побічними реакціями, які зустрічалися найчастіше (≥ 2% пацієнтів) при прийомі упадацитинібу в дозі 15 мг або 30 мг, були інфекції верхніх дихальних шляхів (25,4%), акне (15,1%), простий герпес (8,4%), головний біль (6,3%), підвищення рівня КФК (5,5%), кашель (3,2%), фолікуліт (3,2%), біль у животі (2,9%), нудота (2,7%), нейтропенія (2,3%), пірексія (2,1%) та грип (2,1%).

Найчастішими тяжкими побічними реакціями були серйозні інфекції.

Профіль безпеки упадацитинібу при тривалому лікуванні загалом був подібним до профілю безпеки протягом плацебо-контрольованого періоду в дослідженнях при різних показаннях.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукції та підтримки при виразковому коліті побічними реакціями, які зустрічалися найчастіше (≥ 3% пацієнтів) при прийомі упадацитинібу в дозі 45 мг, 30 мг або 15 мг, були інфекції верхніх дихальних шляхів (19,9%), підвищення рівня КФК (7,6%), акне (6,3%), нейтропенія (6,0%), висип (5,2%), оперізуючий герпес (4,4%), гіперхолестеринемія (4,0%), фолікуліт (3,6%), простий герпес (3,2%) та грип (3,2%).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці.

Наведений нижче перелік побічних реакцій було складено на підставі даних, отриманих під час клінічних досліджень.

Частоту побічних реакцій визначено за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100). У таблиці 3 наведено побічні реакції, які реєструвалися з найбільшою частотою в клінічних дослідженнях застосування препарату РІНВОК для лікування ревматологічних захворювань (15 мг) та атопічного дерматиту (15 мг та 30 мг) або виразкового коліту (15 мг, 30 мг, 45 мг). Якщо спостерігалися суттєві відмінності в частоті виникнення побічних реакцій при застосуванні препарату за різними показаннями, це зазначено в примітках до таблиці.

Таблиця 3

Побічні реакції

^а Представлено, як груповий термін.

^b У дослідженнях при атопічному дерматиті частота бронхіту, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, підвищення АЛТ та АСТ були нечастими.

^c У дослідженнях при ревматологічних захворюваннях часто спостерігалось акне і нечасто кропив’янка.

^d У дослідженнях виразкового коліту поширеними були випадки акне; при прийомі упадацитинібу випадки болю в черевній порожнині були менш частими порівняно з плацебо.

^e Серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію та ангіоневротичний набряк.

^f Більшість із випадків — базальноклітинні й плоскоклітинні карциноми шкіри.

Опис деяких побічних реакцій.

Ревматоїдний артрит

Інфекції.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 27,4% порівняно з 20,9% у групі пацієнтів, які приймали плацебо. У метотрексат-контрольованих дослідженнях частота появи інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг становила 19,5% порівняно з 24,0% в групі застосування метотрексату. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази (2630 пацієнтів) загальна частота появи інфекцій становила 93,7 випадку на 100 пацієнто-років.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи серйозних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 1,2% порівняно з 0,6% у групі застосування плацебо. У метотрексат-контрольованих дослідженнях частота появи серйозних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг становила 0,6% порівняно з 0,4% у групі застосування метотрексату. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази загальна частота появи серйозних інфекцій становила 3,8 випадку на 100 пацієнто-років. Найчастішою серйозною інфекцією була пневмонія. При тривалому застосуванні упадацитинібу частота появи серйозних інфекцій залишалась стабільною.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу).

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи опортуністичних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 0,5% порівняно з 0,3% у групі пацієнтів, які приймали плацебо. У метотрексат-контрольованих дослідженнях випадків опортуністичних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг не було зареєстровано, а у групі застосування метотрексату частота таких інфекцій становила 0,2%. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази загальна частота появи опортуністичних інфекцій становила 0,6 випадку на 100 пацієнто-років.

Довгострокова частота виникнення оперізуючого герпесу в групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг в усіх 5 клінічних дослідженнях III фази, становила 3,7 явища на 100 пацієнто-років. Більшість випадків оперезуючого герпесу вражали лише один дерматом і були несерйозними.

Підвищення активності трансаміназ печінки.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом періоду до 12/14 тижнів, частота підвищення концентрації аланінамінотрасферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) до величини, що в 3 рази і більше перевищувала верхню межу діапазону нормальних значень принаймні при одному вимірюванні, становила відповідно 2,1% та 1,5% у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг порівняно з 1,5% та 0,7% у групі застосування плацебо. У більшості випадків підвищення концентрації трансаміназ печінки були безсимптомними і транзиторними.

У метотрексат-контрольованих дослідженнях протягом періоду до 12/14 тижнів частота підвищення концентрації АЛТ і АСТ до величини, що в 3 рази і більше перевищувала верхню межу діапазону нормальних значень принаймні при одному вимірюванні, становила відповідно 0,8% та 0,4% у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг порівняно з 1,9% та 0,9% у групі застосування метотрексату.

При тривалому застосуванні, в тому числі під час тривалих розширених досліджень, характер і частота підвищення концентрації АЛТ/АСТ не змінювалися.

Підвищення вмісту ліпідів.

Застосування упадацитинібу у дозі 15 мг супроводжувалося підвищенням ліпідних параметрів, включаючи загальний холестерин, тригліцериди, холестерин ЛПНЩ і холестерин ЛПВЩ. Співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ не змінювалося. Підвищення спостерігались протягом 2−4 тижнів лікування і залишались стабільними при тривалому застосуванні. Нижче наведено частоту зміни ліпідних параметрів до величин, що перевищували визначені межі принаймні один раз протягом 12/14 тижнів (включаючи пацієнтів з одним випадком підвищення), під час контрольованих досліджень у пацієнтів, у яких початкові значення відповідних параметрів були нижчі, ніж визначені межі:

• загальний рівень холестерину ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 62% проти 31% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;
• холестерин ЛПНЩ ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 42% проти 19% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;
• холестерин ЛПВЩ ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 89% проти 61% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;
• тригліцериди ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 25% проти 15% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо.

Креатинфосфокіназа.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом періоду до 12/14 тижнів відмічалися випадки збільшення концентрації креатинфосфокінази (КФК). Частота підвищення КФК до величин, що більше ніж в 5 разів перевищували верхню межу діапазону нормальних значень, протягом 12/14 тижнів становила 1,0% та 0,3% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо. Більшість випадків підвищення більше ніж в 5 разів були транзиторними і не вимагали призупинення лікування. Середня величина КФК збільшувалася через 4 тижні лікування і протягом 12 тижнів підвищувалася на 60 Од./л, після чого вона залишалася на стабільно підвищеному рівні, включаючи період лікування під час подовженої частини дослідження.

Нейтропенія.

У плацебо-контрольованих дослідженнях, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом 12/14 тижнів частота зменшення кількості нейтрофілів нижче 1 × 10⁹ клітин/л принаймні при одному вимірюванні становила 1,1% та < 0,1% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг та плацебо. У клінічних дослідженнях лікування призупиняли при абсолютній кількості нейтрофілів < 1 × 10⁹ клітин/л. Середня кількість нейтрофілів зменшувалася протягом 4−8 тижнів. Таке зменшення кількості нейтрофілів залишалося стабільним, і кількість нейтрофілів залишалася меншою порівняно з початковою величиною протягом усього періоду лікування, включаючи лікування під час подовженої частини дослідження.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Плацебо-контрольовані дослідження: не було повідомлень про випадки перфорацій ШКТ (згідно з медичними звітами) у пацієнтів, які приймали плацебо або РІНВОК в дозі 15 мг або 30 мг.

МТX-контрольовані дослідження: не повідомлялося про випадки перфорацій ШКТ у групі пацієнтів, які приймали метотрексат та РІНВОК в дозі 15 мг протягом 12/14 тижнів. Два випадки перфорацій ШКТ спостерігались в групі пацієнтів, що приймали РІНВОК в дозі 30 мг.

Результати 12-місячного дослідження: повідомлялось про випадки перфорацій ШКТ у одного пацієнта, який приймав РІНВОК в дозі 15 мг, та у 4 пацієнтів, що приймали РІНВОК в дозі 30 мг.

Псоріатичний артрит

Профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів з активним псоріатичним артритом, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, загалом відповідав профілю безпеки, який спостерігався у пацієнтів з ревматоїдним артритом. У пацієнтів, які приймали упадацитиніб у комбінації з метотрексатом, порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію, відмічалася вища частота появи серйозних інфекцій (2,6 випадку на 100 пацієнто-років та 1,3 випадку на 100 пацієнто-років відповідно) та вища частота підвищення активності печінкових трансаміназ (підвищення АЛТ 3-го ступеня 1,4% та 0,4% відповідно).

Аксіальний спондилоартрит

Профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів з активним аксіальним спондилоартритом при лікуванні упадацитинібом у дозі 15 мг, загалом відповідав профілю безпеки, який спостерігався у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Нових даних щодо безпеки не було отримано.

Атопічний дерматит

Інфекції

У плацебо-контрольований період клінічних досліджень частота розвитку інфекцій протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 39% і 43% відповідно, порівняно з 30% в групі плацебо. Довгострокова частота розвитку інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 98,5 та 109,6 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях частота розвитку серйозних інфекцій протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 0,8% та 0,4% відповідно, порівняно з 0,6% у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку серйозних інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 2,3 та 2,8 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу)

У плацебо-контрольований період клінічних досліджень всі зареєстровані опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) належали до герпетичної екземи. Частота випадків герпетичної екземи протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 0,7% та 0,8% відповідно, порівняно з 0,4% у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку герпетичної екземи в групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 1,6 та 1,8 явища на 100 пацієнто-років відповідно. Один випадок езофагеального кандидозу було зареєстровано в групі прийому упадацитинібу в дозі 30 мг.

Довгострокова частота випадків оперізуючого герпесу в групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 3,5 та 5,2 явища на 100 пацієнто-років відповідно. Більшість випадків оперезуючого герпесу вражали лише один дерматом і були несерйозними.

Відхилення лабораторних показників від норми

Такі дозозалежні зміни, як підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (більше ніж в 3 рази від верхньої межі норми [ВМН]), ліпідних параметрів, рівня КФК (більше ніж в 5 разів від ВМН) та нейтропенія (АКН < 1 × 10⁹ клітин/л), асоційовані із застосуванням упадацитинібу, були аналогічні тим, що спостерігалися під час клінічних досліджень при ревматологічних захворюваннях.

У дослідженнях при атопічному дерматиті спостерігалося невелике підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) після тижня 16.

Виразковий коліт

Загальний профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів із виразковим колітом, загалом відповідав профілю безпеки, який спостерігався в пацієнтів із ревматоїдним артритом.

Частота появи оперізуючого герпесу була вищою в пацієнтів, що приймали препарат протягом 16-тижневого періоду індукційної терапії, порівняно з тими, хто мав 8-тижневий період.

Інфекції

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії частота розвитку інфекцій протягом 8 тижнів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг становила 20,7% порівняно з 17,5% у групі плацебо. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії частота розвитку інфекцій протягом 52 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозі 15 мг і 30 мг становила відповідно 38,4% та 40,6% порівняно з 37,6% у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 73,8 та 82,6 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії частота розвитку серйозних інфекцій протягом 8 тижнів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і в групі плацебо становила 1,3%. Жодних додаткових серйозних інфекцій не спостерігалося протягом подовженого 8-тижневого періоду лікування упадацитинібом у дозі 45 мг. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії частота розвитку серйозних інфекцій протягом 52 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозі 15 мг і 30 мг становила відповідно 3,2% і 2,4% порівняно з 3,3% у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку серйозних інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 4,1 та 3,9 явища на 100 пацієнто-років відповідно. В індукційній і підтримувальній фазах найчастіше повідомлялося про такі випадки серйозної інфекції, як пневмонія, пов’язана з COVID 19.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу)

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії протягом 8 тижнів частота виникнення опортуністичних інфекцій (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг становила 0,4% порівняно з 0,3% у групі плацебо. Жодних додаткових опортуністичних інфекцій (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) не спостерігалося протягом подовженого 8-тижневого періоду лікування упадацитинібом у дозі 45 мг. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії протягом 52 тижнів частота виникнення опортуністичної інфекції (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) у групі прийому упадацитинібу в дозі 15 мг та 30 мг становила відповідно 0,8% і 0,4% порівняно з 0,8% у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку опортуністичної інфекції (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) у групі прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 0,6 та 0,3 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії протягом 8 тижнів частота виникнення оперізуючого герпесу в групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг становила 0,6% порівняно з 0% у групі плацебо. Частота виникнення оперізуючого герпесу становила 3,9% у 16-тижневий період лікування упадацитинібом у дозі 45 мг. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримуваної терапії протягом 52 тижнів частота виникнення оперізуючого герпесу в групі прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила відповідно 4,4% та 4,0% порівняно з 0% у групі плацебо. Довготривала частота розвитку оперізуючого герпесу в групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 5,7 та 6,3 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

Відхилення лабораторних показників від норми

У дослідженнях індукційної та підтримувальної терапії відхилення лабораторних показників, а саме підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (більше ніж в 3 рази від ВМН), рівня КФК (більше ніж в 5 разів від ВМН) і нейтропенія (АКН < 1 × 109 клітин/л), асоційовані із застосуванням упадацитинібу, були загалом аналогічні тим, що спостерігалися під час клінічних досліджень при ревматологічних захворюваннях і атопічному дерматиті. Дозозалежні зміни цих лабораторних показників пов’язані з прийомом упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії тривалістю до 8 тижнів спостерігалося падіння числа лімфоцитів нижче 0,5 × 109 клітин/л принаймні в одному дослідженні в 2,0% і 0,8% пацієнтів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і групі плацебо відповідно. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії тривалістю до 52 тижнів спостерігалося падіння числа лімфоцитів нижче 0,5 × 10⁹ клітин/л принаймні в одному дослідженні в 1,6%, 0,8% та 0,8% пацієнтів у групах прийому упадацитинібу в дозі 15 мг, 30 мг і плацебо відповідно. Під час клінічних досліджень терапію переривали в разі зниження показника АКЛ до рівня < 0,5 × 10⁹ клітин/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Протягом терапії упадацитинібом значних змін середнього показника кількості лімфоцитів із часом не спостерігалося.

Застосування упадацитинібу в дозі 45 мг супроводжувалося підвищенням ліпідних параметрів на 8 тижні лікування, що здебільшого залишалося стабільним протягом більш довготривалого лікування упадацитинібом у дозах 15 мг і 30 мг. Нижче наведено частоту зміни показників до величин, що перевищували визначені межі, принаймні один раз протягом 8 тижнів (включно з пацієнтами з одним випадком підвищення) у пацієнтів, що брали участь у плацебо-контрольованому клінічному дослідженні індукційної терапії, початкові значення яких були нижче визначених меж:

• загальний рівень холестерину ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 49% проти 11% відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо;
• холестерин ЛПНЩ ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 27% проти 9% відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо;
• холестерин ЛПВЩ ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 79% проти 36% відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо;
• тригліцериди ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 6% проти 4% відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо.

Пацієнти літнього віку

Дані щодо пацієнтів з атопічним дерматитом віком від 65 років обмежені, вони свідчать про вищу загальну частоту виникнення побічних реакцій при прийомі упадацитинібу в дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг.

Дані щодо пацієнтів із виразковим колітом віком від 65 років обмежені, вони свідчать про вищу загальну частоту виникнення побічних реакцій при прийомі упадацитинібу в дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг під час підтримувальної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Загалом у дослідженнях III фази брали участь 343 дитини віком 12–17 років з атопічним дерматитом, 167 з них приймали препарат у дозі 15 мг. Профіль безпеки упадацитинібу в дозі 15 мг у дітей був подібним до такого у дорослих. Безпека та ефективність застосування препарату в дозі 30 мг для дітей ще досліджуються.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.uа.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи у недоступному для дітей місці.

Упаковка

№ 28: по 7 таблеток у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Випуск серії.

Еббві С.р.л., Італія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

С.Р. 148 Понтіна Км 52, СНС — Камповерде ді Апріліа (лок. Апріліа) — 04011 Апріліа (ЛТ), Італія.