ДУОДАРТ (DUODART)

ІНСТРУКЦІЯ для медичногозастосування препарату  

Склад:

діюча речовина: дутастерид,тамсулозину гідрохлорид;

1 капсула містить дутастериду 0,5 мг та тамсулозинугідрохлориду 0,4 мг;

допоміжніречовини: монодигліцериди кислоти каприлової,бутилгідрокситолуол (Е 321), желатин, гліцерин, титану діоксид (Е 171), залізаоксид жовтий (Е 172), тригліцериди середнього ланцюга та лецитин; целюлозамікрокристалічна, метакрилатного сополімеру дисперсія, тальк, триетилцитрат;

оболонкатвердої капсули: карагінан (Е 407), каліюхлорид, титану діоксид (Е 171), FD&C Yellow 6 (E 110), гіпромелоза, вісккарнаубський, крохмаль кукурудзяний, заліза оксид червоний (Е 172), SW-9008Black Ink (шелак, пропіленгліколь, заліза оксид чорний (Е 172), каліюгідроксид). 

Лікарська форма.

Капсули тверді. 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовують при доброякісній гіперплазії передміхурової залози. Антагоніст α1-адренорецепторів.
Код АТС G04CА52. 

Клінічніхарактеристики.

Показання.

Лікування помірних та тяжкихсимптомів  доброякісної гіперплазіїпередміхурової залози.

Зменшення ризику виникненнягострої затримки сечі та необхідності хірургічного втручання у пацієнтів зпомірними та тяжкими симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози. 

Протипоказання.

Дуодарт не застосовують длялікування жінок і дітей (див. розділ «Застосування у період вагітності тагодування груддю»).

Дуодарт протипоказаний хворим зпідвищеною  чутливістю до дутастериду,інших інгібіторів 5a-редуктази,тамсулозину (включаючи тамсулозиніндукований ангіоневротичний набряк), іншихкомпонентів препарату або до сої і арахісу.

Дуодарт протипоказаний хворим,які мають в анамнезі ортостатичну артеріальну гіпотензію.

Дуодарт протипоказаний хворим з тяжкоюпечінковою недостатністю. 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі(включаючи хворих літнього віку)

Рекомендована доза Дуодарту – 1капсула (0,5 мг/0,4 мг) на добу. Препарат приймають перорально через 30 хвилин післяспоживання їжі в один і той же час. Капсулу слід ковтати цілою, не відкриватита не розжовувати, оскільки при контакті із вмістом капсули можливе подразненняслизової оболонки рота та глотки.

Дуодарт можна застосовувати длязаміщення комбінованої терапії дутастеридом та тамсулозину гідрохлоридом зметою полегшення лікування.

Заміна Дуодартом  дутастериду або тамсулозину гідрохлориду примонотерапії можлива, якщо це клінічно обґрунтовано.

Ниркова недостатність

Фармакокінетикадутастериду-тамсулозину у хворих з нирковою недостатністю не вивчалась.Змінювати дозу препарату для лікування таких хворих не потрібно (див. розділ«Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетикадутастериду-тамсулозину у хворих з печінковою недостатністю не вивчалась, томупрепарат слід застосовувати з обережністю при легкій та помірній печінковійнедостатності (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).Хворим з тяжкою печінковою недостатністю препарат протипоказаний (див. розділ«Протипоказання»). 

Побічні реакції.

Клінічні дослідження застосування Дуодарту не проводилися, однак булопродемонстровано біоеквівалентність Дуодарту сумісному застосуванню дутастеридута тамсулозину. Інформацію про одночасне застосування одержано з дослідженняCombAT (комбінація Аводарту та тамсулозину), в якому порівнювали комбінаціїдутастериду в дозі 0,5 мг та тамсулозину 0,4 мг один раз на добу протягом 4років або монотерапії цими препаратами.

Інформацію про побічні реакції кожного компонентаокремо (дутастерид та тамсулозин) також наведено нижче. Не про всі побічніреакції, що відмічали при застосуванні кожного компонента окремо, повідомлялипри застосуванні Дуодарту, і тому інформацію про побічні реакції призастосуванні окремих компонентів Дуодарту також включено в дану Інструкцію.

За даними 4-річного дослідження CombAT,відсоток побічних реакцій, визначених дослідниками протягом першого, другого,третього та четвертого років лікування змінювався відповідно: 22 %, 6%, 4% та 2% при комбінованій терапії дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % та 2 %  при монотерапії дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 %,та 2 % при монотерапії тамсулозином. Вищий відсоток побічних реакцій у групі,яка отримувала комбіновану терапію, протягом першого року лікування зумовленийвищими показниками репродуктивних порушень, а саме порушення еякуляції, якіспостерігались у групі.

Побічні реакції, що виникали з частотою  ≥1 %протягом першого року застосування, за даними дослідницьких аналізів CombAT, REDUCE а також клінічних досліджень монотерапій компонентів Дуодарту, наведені втаблиці.

Інформація щодо побічних реакцій тамсулозинубазується на даних, що доступні на відповідних медичних ресурсах. Частота їхвиникнення може зростати при одночасному застосуванні дутастериду татамсулозину.

Частота виникнення побічнихреакцій, виявлених у клінічних дослідженнях: часто (≥1/100  - < 1/10), нечасто  (≥ 1/1000 - < 1/100),рідко (≥ 1/10000  - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).Побічні реакції, класифіковані за класами систем органів, представлені упорядку зниження їх ступеня тяжкості.

^a Дутастерид + тамсулозин:  в дослідженні CombAT частота цих побічних реакцій знижується з кожним наступним роком з1-го до 4-го.

_b З досліджень монотерапіїдоброякісної гіперплазії передміхурової залози дутастеридом.

^с З основноїінформації з безпеки тамсулозину для країн ЕС.

^d Дослідження REDUCE.

¹ Збірне поняття «серцеванедостатність» включає в себе застійну серцеву недостатність, серцеву недостатність,недостатність лівого шлуночка, гостру серцеву недостатність, кардіогенний шок,гостру недостатність лівого шлуночка, недостатність правого шлуночка, гострунедостатність правого шлуночка, недостатність шлуночка, кардіопульмональнунедостатність,  застійну кардіопатію.

² Включаючигіперестезію та збільшення грудних залоз.

³ побічні реакції, пов'язані з порушенням сексуальної функції, асоціюються злікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамсулозином).Ці побічні реакції можуть тривати після припинення лікування. Роль дутастеридув їх тривалості невідома. 

Дані постмаркетинговихдосліджень

У постмаркетинговому спостереженні побічні реакціїфіксувались із спонтанних повідомлень, тому точна частота таких реакційневідома.

Монотерапія дутастеридом

Порушення з боку імунної системи:

Частота невідома: алергічні реакції, включаючивисип, свербіж, кропив'янку, локалізований набряк та ангіоневротичний набряк.

Порушення збоку психіки:

Частота невідома: депресія.

Порушення збоку шкіри та підшкірної клітковини:

Рідко: алопеція (головним чином, втрата волосся натілі), гіпертрихоз.

Порушення збоку репродуктивної системи та грудних залоз:

Частота невідома: тестикулярний біль та набряк.

Монотерапія тамсулозином

За даними постмаркетингового спостереження під час операції зприводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримувалиальфа1-адреноблокатори, включаючи тамсулозин, був відзначений інтраопераційнийсиндром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці) (див.«Особливості застосування»).

Під час післяреєстраційного застосування булидодаткові повідомлення про випадки фібриляції передсердь, аритмії, тахікардії,диспное,  носових кровотеч, порушеньзору, в т. ч. у вигляді зниження його гостроти, мультиформної еритеми,ексфоліативного дерматиту та сухості в ротовій порожнині,  асоційовані із застосуванням тамсулозину.

Інші дані

В ході клінічного дослідження (дослідження REDUCE)у чоловіків, які лікувались дутастеридом, відзначалась вища частота виникненняраку передміхурової залози  (за шкалоюГлісона – 8-10) порівняно з групою плацебо (див. розділи «Особливостізастосування» та «Фармакологічні властивості»). Причинного зв'язку міжзастосуванням дутастериду та виникненням раку передміхурової залози високоїградації за Глісоном встановлено не було.

За даними клінічних досліджень та постмаркетинговимспостереженням були повідомлення про випадки раку молочних залоз у чоловіків(див. розділ «Особливості застосування»). 

Передозування.

Даних провипадки передозування Дуодартом немає. Далі надається інформація прозастосування кожного компонента окремо.  

Дутастерид

За даними клінічних досліджень, уволонтерів разові дози дутастериду до 40 мг/добу (у  80 разів вищі за терапевтичні) протягом 7днів не викликали занепокоєнь  з оглядуна безпеку їх застосування. Під час клінічних досліджень застосовували дозидутастериду по 5 мг/добу протягом 6 місяців без появи додаткових побічнихреакцій порівняно з застосуванням дутастериду у дозах 0,5 мг/добу.

Специфічного антидоту немає, томуу випадку можливого передозування проводиться симптоматична та підтримувальнатерапія.

Тамсулозин

Надходили повідомлення щодо гострого передозуваннятамсулозину гідрохлоридом у дозі 5 мг, в результаті  якого  спостерігалась  гостра артерільна  гіпотензія  (систолічний кров'яний  тиск 70 мм/Hg),блювання та діарея, які лікували інфузією рідини, після чого пацієнт відчувполегшення у той самий день. У випадку гострої артерільної гіпотензії, якавиникає після передозування тамсулозину гідрохлоридом, слід забезпечитипідтримку діяльності серцево-судинної системи. Пацієнту в такому стані слідприйняти горизонтальне положення, щоб відновити артеріальний тиск інормалізувати частоту серцевих скорочень. Якщо це не допоможе, слід призначитиплазмозаміщувальні засоби, а у разі необхідності – судинозвужувальні засоби.Треба стежити за функцією нирок і проводити загальнопідтримувальну терапію.Діаліз може виявитися неефективним, оскільки тамсулозину гідрохлорид майжеповністю зв'язується з білками плазми.

При передозуванні, щоб запобігти абсорбції, упацієнта необхідно викликати блювання. Якщо прийнято великі дози препарату,необхідно провести промивання шлунка, дати активоване вугілля та проносне,наприклад сульфат натрію. 

Застосування у період вагітностіабо годування груддю.

Дуодарт протипоказаний для лікування жінок.Дослідження  з вивчення впливу Дуодарту на вагітність, лактацію тафертильність не проводилися. Далі надається інформація про застосування кожногокомпонента окремо.

Фертильність.

Дутастерид впливає нахарактеристики еякуляту (зменшення кількості сперматозоїдів, об'єму еякуляту тарухомості сперматозоїдів). Не виключений ризик зниження чоловічої фертильності.

Оцінка впливу тамсулозину гідрохлориду на кількістьсперматозоїдів або функцію сперматозоїдів не проводилася.

Вагітність.

Як і у випадку з іншими інгібіторами 5α-редуктази,дутастерид перешкоджає перетворенню тестостерону у дигідротестостерон, що можегальмувати розвиток зовнішніх статевих органів у плода чоловічої статі.Незначну кількість дутастериду було виявлено в еякуляті при проведенідослідження. Не відомо, чи впливає дутастерид, що потрапив до організму жінки зсім'ям чоловіка, який лікується Дуодартом, на плід чоловічої статі.

Як і у випадку з іншими інгібіторами 5α-редуктази,рекомендується користуватись презервативом під час статевого контакту, в разіякщо жінка вагітна, а чоловік лікується дуодартом, з метою запобіганняпотрапляння сім'я до організму жінки.

Немаєдоказів того, що введення тамсулозину гідрохлориду вагітним самкам щурів такролів у дозах, що перевищують терапевтичні, негативно впливає на плід.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникають дутастерид та тамсулозин у грудне молоко жінки. 

Діти. 

Застосування протипоказано 

Особливостізастосування.

Комбіновану терапію призначають після ретельногоаналізу співвідношення користь/ризик, у зв'язку з потенційним збільшеннямризику побічних реакцій (включаючи серцеву недостатність), та вивченняваріантів альтернативного лікування, включаючи монотерапію.

Серцева недостатність

За даними двох 4-річних клінічних досліджень,частота виникнення серцевої недостатності (комбінований термін для всіхповідомлень, головним чином серцевої недостатності та застійної серцевоїнедостатності) була вищою серед суб'єктів, які лікувалися комбінацієюдутастериду з альфа-блокатором, головним чином тамсулозином, порівняно ізсуб'єктами, які не лікувалися такою комбінацією. Частота серцевої недостатностібула низькою (≤ 1 %) та варіабельною у межах цих досліджень (див. розділ  «Фармакологічні властивості»).

Вплив на простат-специфічнийантиген (PSA) та виявлення раку передміхурової залози

Перед початком курсу лікування Дуодартом таперіодично під час лікування пацієнтам з доброякісною гіперплазієюпередміхурової залози треба робити пальцеве ректальне обстеження, а такожзастосовувати інші методи виявлення раку передміхурової залози.

Концентрація простат-специфічного антигенупередміхурової залози (PSA)  є важливим компонентом скринінгового процесудля виявлення раку передміхурової залози. Дуодарт здатний знижувати рівеньсироваткового простат-специфічного антигену у хворих приблизно на 50 % через 6місяців лікування.

Пацієнти, які приймають Дуодарт, повинні мати новийвихідний рівень <st1:stockticker w:st="on">PSA</st1:stockticker>, встановленийчерез 6 місяців після лікування цим препаратом. Згодом цей рівеньрекомендується перевіряти регулярно. Будь-яке підтверджене збільшення рівня <st1:stockticker w:st="on">PSA</st1:stockticker> від найнижчого рівня під час застосуванняДуодарту може бути свідченням наявності раку передміхурової залози (особливораку високої стадії) або недотримання режиму лікування Дуодартом і потребуєретельного вивчення, навіть якщо показники <st1:stockticker w:st="on">PSA</st1:stockticker>знаходяться у межах норми у чоловіків, які не лікувались інгібіторами5-альфаредуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих, які лікуютьсяДуодартом, слід зважати на попередні показники PSA для порівняння.

Застосування Дуодарту не впливає на використаннярівня простат-специфічного антигену для діагностики раку передміхурової залозипісля встановлення його нового вихідного рівня.

Загальний рівень сироваткового простат-специфічногоантигену повертається до вихідного рівня протягом 6 місяців після припиненнялікування.

Співвідношення ж вільного простат-специфічного антигенуі загального його рівня залишається сталим навіть під час лікування Дуодартом.Якщо для визначення раку передміхурової залози лікар вирішить використативідсоток вільного простат-специфічного антигену у хворого, який лікуєтьсяДуодартом, ніякого корегування значення вільного простат-специфічного антигенупроводити не треба.

В ході клінічного дослідження REDUCE у чоловіків при застосуванні дутастериду, відзначалась вища частота виникнення ракупередміхурової залози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона порівняно згрупою плацебо.  Причинного взаємозв'язку між застосуваннямдутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залозивстановлено не було.  

Чоловіки, які застосовують Дуодарт, мають регулярнопроходити обстеження щодо визначення ризику розвитку раку передміхуровоїзалози, включаючи тест на простат-специфічний антиген.

Ниркова недостатність

Лікування хворих з тяжкою нирковоюнедостатністю  (кліренс креатинину <10 мл/хв) потрібно проводити з обережністю, оскільки фармакокінетикадутастериду у таких хворих не вивчалась.

Артеріальна гіпотензія

Подібно до інших альфа1-адреноблокаторів,ортостатична гіпотензія може виникнути у пацієнтів, які лікувалисятамсулозином, яка у рідкісних випадках може призвести до синкопи.

При перших ознаках ортостатичної гіпотензії(запаморочення, слабкість) пацієнтів, які розпочали лікування Дуодартом, слідпосадити на стілець  або вкласти наліжко, поки симптоми не минуть.

Слід дотримуватись обережності при сумісномузастосуванні альфа-адреноблокаторів, включаючи тамсулозин, та інгібіторів5-фосфодіестерази. Альфа-адреноблокатори та інгібітори 5-фосфодіестерази євазодилататорами та можуть знижувати артеріальний тиск. Сумісне застосуванняцих двох класів лікарських засобів може потенційно спричинити симптоматичнуартеріальну гіпотензію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами таінші форми взаємодії»).  

Інтраопераційний синдроматонічної райдужки

Під час операції з приводу катаракти та глаукоми удеяких пацієнтів, які раніше отримували тамсулозин, був відзначенийінтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузькоїзіниці). Інтраопераційний синдром атонічної райдужки може призвести дозбільшення ризику очних ускладнень під час або після операції. Тому лікуванняДуодартом не рекомендується пацієнтам, яким заплановано операцію з приводукатаракти.

Під час передопераційного обстеженняхірург-офтальмолог і його бригада мають з'ясувати, чи призначали пацієнтовіраніше або тепер Дуодарт, що дозволить передбачити можливу появуінтраопераційного синдрому атонічної райдужки під час операції.

Отримано поодинокі повідомлення про позитивнийефект відміни тамсулозину за 1-2 тижні до операції з приводу катаракти таглаукоми, однак переваги та строки припинення лікування до операції з приводукатаракти та глаукоми не встановлені.

Негерметичні капсули

Дутастерид абсорбується через шкіру, тому жінки тадіти мають уникати контакту з негерметичними капсулами. Якщо рідина з капсулипотрапила на шкіру, її слід негайно змити водою з милом.

Інгібітори СYP3A4 та CYP2D6

Сумісне застосування тамсулозину гідрохлориду зсильними інгібіторами СYP3A4 (наприклад, кетоконазолом) або у меншій мірі – зсильними інгібіторами CYP2D6 (наприклад, пароксетином) може збільшуватиконцентрацію тамсулозину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобамита інші форми взаємодії»). Тому не рекомендується застосовувати тамсулозинпацієнтам, які лікуються сильними інгібіторами СYP3A4 та рекомендовано зобережністю застосовувати тамсулозин пацієнтам, які лікуються помірнимиінгібіторами СYP3A4 (наприклад, еритроміцин), сильними або помірнимиінгібіторами CYP2D6, комбінацією обох СYP3A4 та CYP2D6 інгібіторів абопацієнтам зі слабким метаболізмом CYP2D6.

Печінкова недостатність

Вплив Дуодарту на пацієнтів з печінковоюнедостатністю не вивчався. Лікування Дуодартом хворих з легкою або середньоюпечінковою недостатністю слід проводити з обережністю (див. розділи «Спосібзастосування та дози», «Протипоказання», «Фармакологічні властивості»).

Допоміжні речовини

Дуодарт містить барвник Sunset Yellow (E110), щоможе викликати алергічні реакції.

Рак грудноїзалози у чоловіків

Повідомлялося про випадки раку грудної залози учоловіків під час клінічних досліджень та у постмаркетинговий період. Лікаріповинні попередити своїх пацієнтів про необхідність негайно повідомляти пробудь-які зміни в тканині грудної залози, наприклад виділення із соска абоприпухлість. На сьогоднішній день залишається нез'ясованим причинний зв'язокміж випадками раку грудної залози у чоловіків та довготривалим застосуваннямдутастериду. 

Здатністьвпливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншимимеханізмами.

Дослідження з вивчення впливу Дуодарту на здатність керуватиавтотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак пацієнти маютьбути проінформовані про можливе виникнення симптомів, пов'язаних зортостатичною артеріальною гіпотензією, а саме – запаморочення при застосуванніДуодарту. 

Взаємодія з іншими лікарськимизасобами та інші види взаємодій.

Дослідженнявзаємодії препарату Дуодарт з іншими лікарськими засобами не проводилися. Даліподано наявну інформацію про окремі інгредієнти.

Дутастерид

Дляознайомлення з інформацією про зниження рівнів простат-специфічного антигену (PSA)в сироватці крові під час лікування дутастеридом та з рекомендаціями відносновиявлення раку передміхурової залози див. розділ «Особливості застосування».  

Вплив інших лікарських засобів нафармакокінетику дутастериду

Застосування разом з інгібіторамиCYP3A4 та/або P-глікопротеїну

Дутастеридпереважно виводиться шляхом метаболізму. Дослідження in vitro показують,що каталізаторами метаболізму є CYP3A4 і CYP3A5. Офіційні дослідження взаємодіїз активними інгібіторами CYP3A4 не проводилися. Проте в дослідженніпопуляційної фармакокінетики концентрації дутастериду в сироватці крові були всередньому в 1,6-1,8 разу вищими у невеликої кількості тих пацієнтів, якіодночасно лікувалися верапамілом або дилтіаземом (помірні інгібітори CYP3A4 таінгібітори P-глікопротеїну), ніж у інших пацієнтів.

Придовгостроковому застосуванні комбінації дутастериду з лікарськими засобами, якіє сильнодіючими інгібіторами ферменту CYP3A4 (наприклад: ритонавір, індинавір,нефазодон, ітраконазол, кетоконазол, які вводилися перорально), концентраціїдутастериду можуть підвищуватися в сироватці крові. Подальше інгібування5-альфа-редуктази при підсиленій дії дутастериду є малоймовірним. Але можливезменшення частоти введення доз дутастериду в тому випадку, якщо поміченопобічні ефекти. Слід відзначити, що у випадку пригнічення активності ферментудовгий період напіввиведення може стати ще довшим, і супутня терапія може утакому випадку тривати понад 6 місяців до того, як буде досягнуто нової  рівноважної концентрації.

Застосування <st1:metricconverter productid="12 г" w:st="on">12 г</st1:metricconverter> холестираміну через однугодину після застосування одноразової 5 мг дози дутастериду не впливало нафармакокінетику дутастериду.

Вплив дутастериду нафармакокінетику інших лікарських засобів

У невеликомудослідженні (N=24) тривалістю в два тижні за участю здорових чоловіківдутастерид (0,5 на добу) не впливав на фармакокінетику тамсулозину аботеразозину. У цьому  дослідженні також небуло виявлено ознак фармакодинамічної взаємодії.

Дутастерид невпливає на фармакокінетику варфарину або дигоксину. Це вказує на те, щодутастерид не інгібує/ не індукує активність ферменту CYP2C9 абоР-глікопротеїну-переносника. Дані досліджень взаємодії in vitro вказуютьна те, що дутастерид не інгібує ферменти CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 абоCYP3A4.

Тамсулозин

Одночаснезастосування тамсулозину гідрохлориду з лікарськими засобами, які можутьзнижувати артеріальний тиск, в тому числі разом зі знеболювальними лікарськимизасобами, інгібіторами 5-фосфодіестерази та іншими альфа-1-адреноблокаторамиможе теоретично  призводити до підсиленоїгіпотензивної дії. Дутастерид-тамсулозин не слід застосовувати в комбінації зіншими альфа-l-адреноблокаторами.

Одночаснезастосування тамсулозину гідрохлориду та кетоконазолу (сильного інгібітораCYP3A4)   збільшує С_max та AUCтамсулозину гідрохлориду у 2,2 та 2,8 разу відповідно.

Суміснезастосування тамсулозину гідрохлориду та пароксетину (сильного інгібітораCYP2D6) збільшує С_max та AUC тамсулозину гідрохлориду у 1,3 та 1,6разу відповідно. Аналогічне збільшення очікується у пацієнтів зі слабкимметаболізмом CYP2D6 порівняно з такими з інтенсивним метаболізмом при сумісномузастосуванні з сильними інгібіторами CYP3A4.

Ефект сумісногозастосування обох інгібіторів CYP3A4 та інгібіторів CYP2D6 з тамсулозиномклінічно не досліджувався, однак потенційно може суттєво збільшуватисяконцентрація тамсулозину (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночаснезастосування тамсулозину гідрохлориду (0,4 мг) і циметидину (400 мг кожні шістьгодин протягом шести днів) призводило до зниження кліренсу (26 %) і збільшенняAUC (площі під фармакокінетичною кривою) (44 %) тамсулозину гідрохлориду.Дутастерид-тамсулозин слід із обережністю застосовувати в комбінації зциметидином.

Вичерпнедослідження взаємодії лікарських засобів тамсулозину гідрохлориду і варфаринуне проводилося. Результати обмежених досліджень in vitro та in vivo єнедостатніми. З обережністю слід проводити одночасне лікування варфарином ітамсулозину гідрохлоридом.

Ніякої взаємодіїне спостерігалося, коли тамсулозину гідрохлорид вводився одночасно з атенололомабо еналаприлом, або ніфедипіном, або теофіліном. Одночасне застосуванняфуросеміду призводить до падіння рівнів тамсулозину в сироватці крові, але,оскільки ці рівні залишаються в межах нормального діапазону, корекція дози непотрібна.

В умовах in vitro ні діазепам, ні пропранолол, нітрихлорметіазид, ні хлормадинон, ні амітриптилін, ні диклофенак, ніглібенкламід, ні симвастатин не змінюють вільну фракцію тамсулозину у плазмікрові людини. Тамсулозин також не змінює вільні фракції діазепаму,пропранололу, трихлорметіазиду і хлормадинону.

Ніякоївзаємодії на рівні печінкового метаболізму не спостерігалося під час дослідженьin vitro з мікросомальними фракціями печінки (показовою є системапов'язаних з цитохромами Р450 ферментів, що метаболізують лікарські засоби) іззастосуванням амітриптиліну, сальбутамолу і глібенкламіду. Проте диклофенакможе підвищувати швидкість виведення тамсулозину. 

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка.

Дутастерид-тамсулозинє комбінацією двох лікарських засобів: дутастериду, подвійного інгібітора5-альфа-редуктази (5 АРІ), і тамсулозину гідрохлориду, антагоністаадренорецепторів α_1а і α_1d. Ці лікарські засоби маютьвзаємодоповнювальний механізм дії, завдяки якому відбувається швидкепослаблення сечовиділення, знижується ризик гострої затримки сечі (ГЗС) тазменшується імовірність необхідності проведення хірургічної операції з приводудоброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Не очікується,що фармакодинамічні ефекти фіксованої дозованої комбінаціїдутастериду-тамсулозину відрізнятимуться від тих, що отримані при одночасномузастосуванні дутастериду та тамсулозину як окремих компонентів. 

Дутастерид

Дутастерид пригнічуєактивність як 1-го, так і 2-го типу ізоферментів 5-альфа-редуктази, яківідповідають за перетворення тестостерону на дигідротестостерон (ДГТ). ДГТ єандрогеном, який в першу чергу відповідає за ріст передміхурової залози ірозвиток доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Тамсулозин пригнічуєактивність адренорецепторів α_1а і α_1d у стромальнійгладкій мускулатурі передміхурової залози і шийці сечового міхура. Приблизно 75% рецепторів α₁ у передміхуровій залозі є рецепторами підтипу α_1а.

Тамсулозин

Тамсулозин підвищує максимальнушвидкість струму сечі за рахунок зниження тонусу гладких м'язів уретри іпередміхурової залози, що усуває обструкцію. Препарат також знижує вираженістьсимптомів подразнення та обструкції, у розвитку яких істотну роль відіграєнетримання сечі та скорочення гладких м'язів нижніх відділів сечовивіднихшляхів. Такий ефект досягається під час довготривалої терапії. Необхідністьоперативного втручання або катетерізації значно знижується.

Антагоністи α₁-адренорецепторів можутьзменшувати кров'яний тиск шляхом зниження загального периферичного опору. Підчас дослідження впливу тамсулозину не спостерігалось клінічно значущогозниження кров'яного тиску.

Фармакокінетика.

Між введеннямкомбінації «дутастерид-тамсулозин» і одночасним введенням доз дутастериду ітамсулозину в капсулах окремо була продемонстрована біоеквівалентність.

Дослідженнябіоеквівалентності одноразових доз було проведене як у стані натщесерце, так іу стані після прийому їжі. У порівнянні зі станом натщесерце, в стані післяприйому їжі спостерігалося 30 % зниження C_max (максимальноїконцентрації) інгредієнта тамсулозин комбінації «дутастерид-тамсулозин». Їжа невпливала на AUC (площу під фармакокінетичною кривою) тамсулозину.

Всмоктування

Дутастерид

Після пероральноговведення одноразової 0,5 мг дози дутастериду час до досягнення пікових  концентрацій дутастериду в сироватці кровістановив 1-3 години. Абсолютна біодоступність становила приблизно 60%. Прийомїжі не впливав на біоеквівалентність дутастериду.

Тамсулозин

Тамсулозинвсмоктується з кишечника і є майже повністю біодоступним. Як швидкість, так іступінь всмоктування тамсулозину знижуються, якщо його приймають протягом 30хвилин після їжі. Рівномірність поглинання забезпечується прийомом Дуодарту водин і той же час доби після прийому схожої їжі. Концентрація тамсулозину вплазмі крові є пропорційною дозі.

Після прийомуодноразової дози тамсулозину після їжі пікові концентрації в плазмі кровідосягаються приблизно через 6 годин. Рівноважна концентрація  досягається на 5-й день багаторазовоговведення. Середня рівноважна концентрація (C_max) у пацієнтів єприблизно на дві третини вищою за концентрацію після одноразового введеннятамсулозину. Хоча це явище спостерігалося у пацієнтів літнього віку, того ж самогорезультату можна очікувати і у молодших пацієнтів. 

Розподіл

Дутастерид

Дутастерид маєвеликий об'єм розподілу (300-<st1:metricconverter productid="500 л" w:st="on">500 л</st1:metricconverter>) і високу зв'язуваність з білками плазми (>99,5 %).Після щоденного введення доз концентрації дутастериду в сироватці крові досягають65 % рівноважної концентрації через 1 місяць і приблизно 90 % – через     3 місяці.

Рівноважніконцентрації в сироватці крові (C_ss), які становлять приблизно 40нг/мл, досягаються через 6 місяців введення доз 0,5 мг на добу. Середнєзначення надходження дутастериду з сироватки крові у сім'яну рідину становить11,5 %.

Тамсулозин

У чоловіківтамсулозин зв'язується з білками плазми приблизно на 99 %. Об'єм розподілу єневеликим (приблизно 0,21/кг).

Метаболізм

Дутастерид

Дутастеридактивно метаболізується in vivo. В умовах in vitro дутастеридметаболізується цитохромом  P450 3A4 і3A5, утворюючи три моногідроксильованих метаболіти і один дигідрокcильованийметаболіт.

Післяперорального введення дутастериду в дозі 0,5 мг/добу до досягнення рівноважноїконцентрації, 1,0-15,4 % (середнє значення: 5,4 %) введеної дози дутастеридувиділяється у кал у  незміненому  вигляді. Решта  виділяється  у кал у вигляді 4 основних метаболітів, щомістять

39 %, 21 %, 7 %і 7 % кожного з матеріалів, пов'язаних з лікарським засобом, і 6 другоряднихметаболітів (менше 5 % кожен). У сечі людини виявлено лише незначні кількостінезміненого дутастериду (менше ніж 0,1 % дози).

Тамсулозин

Енантіомернабіоконверсія з тамсулозину гідрохлориду [R(-) ізомер] у S(+) ізомер у людини невідбувається. Тамсулозину гідрохлорид активно метаболізується ферментамицитохрому P450 у печінці, і менше 10 % дози виділяється у сечу в незміненомувигляді. Але фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не встановлений.Результати досліджень in vitroвказують на те, що до метаболізму тамсулозину залучаються ферменти CYP3A4 іCYP2D6, а також незначною є участь інших ізоферментів CYP.

Пригніченняактивності ферментів, які беруть участь у печінковому метаболізмі, можепризвести до підсиленої дії тамсулозину. Перед виведенням з сечею метаболітитамсулозину гідрохлориду піддаються широкому зв'язуванню з глюкуронідом абосульфатом.

Виведення

Дутастерид

Виведеннядутастериду залежить від дози, і виявляється, що цей процес слід описувати як такий,що відбувається двома паралельними шляхами, один є насичуваним при клінічнозначущих концентраціях, а другий – ненасичуваним. При низьких концентраціях усироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид швидко виводиться як залежним відконцентрації, так і незалежним від концентрації шляхом. При застосуванніодноразових доз 5 мг або менших доз було виявлено ознаки швидкого кліренсу івстановлено період напіввиведення, який триває від 3 до 9 днів.

Притерапевтичних концентраціях, після повторного введення дози 0,5 мг/добу,домінує повільніший,   лінійний, шлях виведення,   а період напіввиведення становить приблизно 3-5 тижнів.

Тамсулозин

Тамсулозин ійого метаболіти виводяться переважно з сечею, в якій приблизно 9 % дозиприсутні у вигляді незміненої активної речовини.

Післявнутрішньовенного або перорального введення лікарської форми з негайнимвивільненням період  напіввиведення  тамсулозину, що  міститься  в плазмі крові, коливається в діапазоні від

5 до 7 годин.Через фармакокінетику, регульовану швидкістю поглинання, у випадку зтамсулозином у капсулах з модифікованим вивільненням, справжній періоднапіввиведення тамсулозину, прийнятого після їжі, становить приблизно 10 годин,а в рівноважній концентрації у пацієнтів – приблизно 13 годин.

Пацієнти літнього віку

Дутастерид

Фармакокінетикадутастериду оцінювалася у 36 здорових чоловіків у віці від 24 до 87 років післявведення одноразової дози 5 мг. Значної залежності дії дутастериду від віку неспостерігалося, але період напіввиведення був коротшим у чоловіків віком до 50років. Статистичних відмінностей у періоді напіввиведення не було припорівнянні групи 50-69-річних досліджуваних з групою досліджуваних віком понад70 років.

Тамсулозин

Перехреснепорівняльне дослідження загальної дії тамсулозину гідрохлориду (AUC (площі під фармакокінетичною кривою)) іперіоду напіввиведення вказує на те, що фармакокінетична дія тамсулозинугідрохлориду може бути трохи тривалішою у пацієнтів літнього віку в порівнянніз молодими здоровими добровольцями чоловічої статі. Власний кліренс не залежитьвід зв'язування тамсулозину гідрохлориду з альфа-1-кислим глікопротеїном, алезнижується з віком, в результаті чого загальна дія є на 40 % сильнішою (AUC) у пацієнтів віком від 55 до 75років у порівнянні з дією у пацієнтів віком 20-32 роки.

Ниркова недостатність

Дутастерид

Вплив нирковоїнедостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчався. Але у сечі людинивиявляється менше 0,1 % дози дутастериду 0,5 мг в рівноважній концентрації,тому клінічно значущого підвищення концентрацій дутастериду в плазмі крові упацієнтів з нирковою недостатністю очікувати не слід  (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тамсулозин

Фармакокінетикатамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 6 пацієнтів з нирковою недостатністювід слабкого до помірного (30 ≤ CL_cr< 70 мл/хв/1,73м²)або від помірного до тяжкого (10 ≤ CL_cr < 30 мл/хв/l,73 м²)ступеня і у 6 досліджуваних з нормальним кліренсом (CL_cr < 90мл/хв/1,73м²). В той час як у загальній концентрації тамсулозинугідрохлориду в плазмі крові спостерігалася зміна в результаті змінногозв'язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, концентрація незв'язаного(активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс, залишалисявідносно стабільними. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібнакорекція дози тамсулозину гідрохлориду в капсулах. Але пацієнти з термінальноюстадією ниркової недостатності (CL_cr < 10 мл/хв/1,73м²)не досліджувалися.

Печінкованедостатність

Дутастерид

Впливпечінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчався (див.розділ «Протипоказання»). Через те, що дутастерид виводиться переважно шляхомметаболізму, очікується, що рівні дутастериду в плазмі крові цих пацієнтівбудуть підвищеними, а період напіввиведення дутастериду буде тривалішим (див.розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Тамсулозин

Фармакокінетикатамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 8 пацієнтів з помірним порушеннямфункції печінки (класифікація за Чайлдом – П'ю: ступені A і B) і у 8 досліджуванихз нормальною функцією печінки. В той час як зміна в загальній концентраціїтамсулозину гідрохлориду в плазмі спостерігалася в результаті змінногозв'язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, концентрація незв'язаного(активного) тамсулозину гідрохлориду не зазнавала значних змін, мала місцетільки помірна (32 %) зміна у власному кліренсі незв'язаного тамсулозинугідрохлориду. Тому пацієнти з помірним порушенням функції печінки не потребуютькорекції дози тамсулозину гідрохлориду. Дія тамсулозину гідрохлориду невивчалася у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Безпека та клінічні дослідження.

Серцеванедостатність

В 4-річному клінічному дослідженізастосування дутастериду в поєднанні з тамсулозином для лікування доброякісноїгіперплазії передміхурової залози у 4844 чоловіків (дослідження CombAT) частотавиникнення серцевої недостатності (збірне поняття) в групі комбінованої терапії(14/1610, 0,9%) була вищою, ніж у будь-якій групі монотерапії дутастеридом(4/1623, 0,2%) або тамсулозином (10/1611, 0,6%).

В окремому 4-річному клінічномудослідженні за участю 8231 чоловіка віком від 50 до 75 років  з попередніми негативними даними біопсії нарак передміхурової залози і вихідним рівнем PSA між 2,5 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоловіківвід 50 до 60 років або 3 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоловіків віком понад 60 років(дослідження REDUCE) було встановлено, що частота виникнення серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид 0,5 мг одинраз на день (30/4105, 0,7%), вища порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо(16/4126, 0,4%). У ретроспективному аналізі цього дослідження показана вищачастота серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид іальфа-блокатор одночасно (12/1152, 1,0%), у порівнянні з суб'єктами, якіприймали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6%), плацебо іальфа-блокатор (1/1399, <0,1%) або плацебо без альфа-блокатора (15/2727,0,6%).

Ракпередміхурової залози і низькодиференційовані пухлини

У 4-річному дослідженні, в якомувивчали дію дутастериду у порівнянні з плацебо, у 8231 чоловіка віком від 50 до75 років з попередніми негативними даними біопсії на рак передміхурової залозиі вихідним рівнем PSA між 2,5 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоловіків віком від    50 до 60 років або 3 нг/мл і 10,0 нг/мл учоловіків віком від 60 років (дослідження REDUCE) 6706 суб'єктам була проведенаголкова біопсія простати (обов'язкова за первинним протоколом), дані якої буливикористані для аналізу диференціювання за шкалою Глісона. В дослідженні було виявлено 1517 пацієнтів з діагнозомрак простати. Більшість пухлин простати (70%), виявлених за допомогою біопсії,в обох групах лікування, мали високий рівень диференціювання (5-6 балів зашкалою Глісона).

В групі дутастериду зареєстрованобільш високу частоту (n = 29, 0,9%) низькодиференційованого раку простати (8-10 балів за шкалою Глісона) в порівнянніз групою плацебо (n = 19, 0,6%) (р= 0,15). У перші 2 роки дослідження кількість пацієнтів з раком передміхуровоїзалози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона була однаковою в групі дутастериду (n = 17, 0,5%) і в групі плацебо (n =18, 0,5%). Протягом 3-4-го років дослідження більша кількість випадків раку передміхуровоїзалози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона була діагностована у групі дутастериду (n = 12, 0,5%) в порівнянні згрупою плацебо (n = 1, < 0,1%) (р = 0,0035). Немає даних про вплив на ризикрозвитку раку простати у чоловіків, які приймають дутастерид понад 4 роки.Відсоток пацієнтів з діагнозом раку передміхурової залози зпоказником 8-10 балів за шкалою Глісона зберігався постійним в різні періоди дослідження (1–2-ий роки, 3–4-тийроки) в групі дутастериду (0,5% у кожний період часу), у той час як у групіплацебо відсоток пацієнтів  ізнизькодиференційованим раком простати (8-10 балів за шкалою Глісона) був нижчим у 3–4-тий роки, ніж в 1–2-ий роки (< 0,1%  і 0,5%, відповідно) (див. розділ «Особливостізастосування»). Не було ніякої різниці в частоті випадків раку передміхуровоїзалози з показником 7-10 балів за шкалою Глісона (р =0,81).

В 4-річному клінічномудослідженні лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози  (Combat),де  первинним протоколом не булопередбачено обов'язкову біопсію і всі діагнози раку простати були встановленіна біопсії за показаннями, частота випадків раку передміхуровоїзалози з показником 8-10 балів за шкалою Глісона була 0,5% (n = 8) у групі дутастериду 0,7% (n=11), у групі тамсулозину та0,3% (n=5) у групі комбінованої терапії.

Зв'язок між застосуванням дутастериду тавиникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози залишається  нез'ясованим. 

Фармацевтичніхарактеристики.

Основні фізико-хімічнівластивості: тверда капсула видовженої форми з корпусомкоричневого кольору і кришечкою помаранчевого кольору з маркуванням  GS чорним чорнилом.                                    

Термін придатності.

2 роки. 

Умовизберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.  

Упаковка.

Непрозорі флакони з поліетиленувисокої щільності білого кольору з поліпропіленовими кришками, що мають захиствід відкриття дітьми, по 30 або по 90 капсул у флаконі; по 1 флакону вкартонній коробці.  

Категорія відпуску.

За рецептом. 

Виробник.

Каталент Джермені Шорндорф ГмбХ, Німеччина/ Catalent Germany Schorndorf GmbH,Germany. 

Місцезнаходження.

Штайнбайштрассе 1 і 2, 73614 Шорндорф, Німеччина/ Steinbeisstrasse 1 & 2, 73614Schorndorf, Germany.