ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЛІВЕК^®

(GLIVEC^®)

Склад

діюча речовина: imatinib;

1 таблетка містить іматинібу мезилату у перерахуванні на іматиніб 100 мг або 400 мг;

допоміжні речовини: ядро таблетки: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; покриття: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), макрогол, тальк, гіпромелоза.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг: круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, від дуже темно-жовтого до коричнево-помаранчевого кольору, з рискою з одного боку, з написом «NVR» з одного боку та «SA» (риска між буквами) — з іншого;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 400 мг: овальні, двоопуклі, зі скошеними краями, від дуже темно-жовтого до коричнево-помаранчевого кольору, без риски, з написом «NVR» з одного боку та «SL» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL. Іматиніб.

Код АТХ L01E A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Іматиніб є низькомолекулярним інгібітором протеїн-тирозинкінази, що значно пригнічує активність тирозинкінази (ТК) Bcr-Abl, а також деякі рецепторні ТК: Kit рецептор фактора стовбурових клітин, закодований c-Kit протоонкогеном, рецептори домену дискоїдину (DDR1 та DDR2), рецептор колонієстимулювального фактора (CSF-1R) і рецептори тромбоцитарного фактора росту альфа і бета (РТФР-альфа і РТФР-бета). Іматиніб може також пригнічувати клітинні процеси, опосередковані активацією цих рецепторних кіназ.

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr-Abl in vitro, на клітинному та in vivo рівнях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh⁺) та з гострою лімфобластною лейкемією. In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (ГІСТ), що виражається в активації мутації Kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань), ГЕС/ХЕЛ (гіпереозинофільного синдрому/ хронічної еозинофільної лейкемії) і DFSP (випираючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність препарату Глівек^® базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph⁺-ГЛЛ, MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях) та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та неоперабельній DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans).

Фармакокінетика.

Дія препарату була вивчена при введенні доз в діапазоні від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі у плазмі аналізувалися в 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважної концентрації у плазмі крові.

Всмоктування

Середня абсолютна біодоступність препарату становить 98%. У пацієнтів спостерігалась виражена варіабельність рівня AUC іматинібу в плазмі крові після перорального прийому препарату. Якщо препарат приймали разом із їжею з високим вмістом жиру, рівень всмоктування іматинібу мінімально зменшувався (зменшення на 11% C_max та подовження t_max на 1,5 години) із незначним зменшенням AUC (7,4%) порівняно з прийомом натще. Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчався.

Розподіл

За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95% (головним чином з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїном).

Метаболізм

Основним циркулюючим метаболітом у людини є N-деметильована похідна піперазину, що демонструє in vitro потужність, близьку до потужності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16% AUC для іматинібу. Зв’язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту є близьким до зв’язування вихідної сполуки.

Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом становлять приблизно 65% циркулюючої радіоактивності (AUC_(0–48h)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють численні другорядні метаболіти.

Результати in vitro досліджень свідчать, що CYP3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує біотрансформацію іматинібу. На панелі потенційно взаємодіючих лікарських засобів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміцин (ІС₅₀ 50 мкмоль) та флуконазол (ІС₅₀ 118 мкмоль) гальмують метаболізм іматинібу, що може мати клінічне значення.

Доведено, що in vitro іматиніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення К_і на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів становить 2–4 мкмоль/л, тому можливе гальмування метаболізму одночасно введених лікарських засобів, що метаболізуються за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не перешкоджає біотрансформації 5-фторурацилу, але інгібує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2C8 (К_і = 34,7 мкмоль). Таке значення К_і є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення

Після перорального застосування міченого радіоактивним ізотопом ¹⁴С іматинібу приблизно 81% дози виводиться протягом 7 днів з калом (68% дози) та сечею (13% дози). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% з калом та 5% із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Плазмова фармакокінетика

Після перорального введення здоровим добровольцям період напіввиведення t_1/2 становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому препарату один раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійний і дозопропорційний характер у разі прийому іматинібу внутрішньо у дозі від 25 мг до 1000 мг. Змін у кінетиці іматинібу після повторного введення не спостерігалось, а накопичення було у 1,5–2,5 раза більшим у стані рівноваги при введенні препарату один раз на добу.

Фармакокінетика у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами

У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами експозиція у рівноважному стані була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при застосуванні такого ж дозування (400 мг на добу). На основі даних попереднього популяційного фармакокінетичного аналізу для пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами було знайдено три перемінних (альбумін, лейкоцити та білірубін), які мали статистично значущий взаємозв’язок з фармакокінетикою іматинібу. Зменшення рівня альбуміну зумовлювало зменшення кліренсу (CL/f); вищий рівень лейкоцитів призводив до зменшення CL/f. Однак цей взаємозв’язок не був достатньо вираженим, щоб вимагати корекції дозування. У цієї категорії пацієнтів наявність метастазів в печінку, ймовірно, може призводити до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика в популяціях.

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо пацієнтів з ХМЛ показали незначний вплив віку на об’єм розподілу (збільшення на 12% у пацієнтів віком > 65 років). Така зміна не вважається клінічно значимою. Вплив маси тіла на кліренс іматинібу є таким, що для пацієнтів з масою тіла 50 кг очікується середній кліренс 8,5 л/год, тоді як для пацієнтів з масою тіла 100 кг кліренс зростатиме до 11,8 л/год. Такі зміни не вважаються достатніми, щоб вимагати корекції дози на основі маси тіла. Впливу статі пацієнта на кінетику іматинібу не виявлено.

Фармакокінетика у дітей

Як і в дорослих пацієнтів, іматиніб швидко всмоктувався після перорального прийому педіатричними пацієнтами в дослідженнях фази І та фази ІІ. При введенні дітям 260 та 340 мг/м²/добу досягалась така ж експозиція, як відповідно при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих пацієнтів. Порівняння AUC_(0–24) на день 8 та в день 1 при застосуванні дози 340 мг/м²/добу виявило 1,7-разове накопичення після повторного прийому один раз на добу.

На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу популяцій дітей з гематологічними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологічні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується зі збільшенням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні тіла інші демографічні фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м² один раз на день (без перевищення дози 400 мг один раз на день) або 340 мг/м² (без перевищення дози 600 мг один раз на день), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг один раз на день.

Порушення функції органів

Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному обсязі. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5–2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 раза рівня альфа-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс вільного препарату для іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною у пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки.

Клінічні характеристики

Показання

• Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;
• лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;
• у складі хіміотерапії пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
• як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або з такою, що важко піддається лікуванню;
• лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);
• лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;

Ефект від застосування Глівеку^® при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);
• ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;
• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою, що не може бути видалена хірургічним шляхом.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментів CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє C_max і AUC іматинібу на 26% і 40% відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати Глівек^® одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або Hypericum perforatum, відомий також як сусло Св. Джона), можуть значно знижувати концентрації іматинібу в плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування.

При попередньому призначенні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим призначенням препарату Глівек^® у дозі 400 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації (C_max) і площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞ (AUC_0-∞) на 54% і 74% відповідно, порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною — гліомою, які приймали Глівек^® під час застосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскарбазепін та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73% порівняно з таким у пацієнтів, що не приймали ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Препарати, концентрація яких у плазмі може змінюватись при застосуванні препарату Глівек^®

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати Глівек^® і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідін).

Глівек^® може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад триазолобензодіазепінів, дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, деяких інгібіторів HMG-CoA-редуктази, такі як статини та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотеч у зв’язку із застосуванням іматинібу (таких як геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro Глівек^® інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням C_max і AUC метопрололу приблизно на 23% (90% ДІ [1,16–1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується обережність відносно субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним вікном, таких як метопролол. Для пацієнтів, які застосовують метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

In vitro Глівек^® інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу (K_i значення 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг Глівеку^® та 1000 мг парацетамолу. Високі дози Глівеку^® та парацетамолу не вивчались.

Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз Глівеку^® та парацетамолу необхідна обережність.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватись при одночасному введенні Глівеку^®. У таких випадках рекомендується обережність. Однак механізм виявленої взаємодії на даний час невідомий.

Існує клінічний досвід одночасного застосування Глівеку^® з хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватись побічні явища іматинібу, а саме гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомлялось також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосування Глівеку^® в складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

Особливості застосування

При призначенні препарату Глівек^® одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. При одночасному застосуванні Глівеку^® з іншими лікарськими засобами існує потенціал лікарської взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні Глівеку^® з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним вікном (такими як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція Глівеку^® може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Гіпотиреоз

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування препаратом Глівек^®. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм Глівеку^® здійснюється в основному у печінці і лише 13% метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти показника периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалося ураження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії Глівеком^® з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5% пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували Глівек^®. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі. Тому рекомендується обережність щодо пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти з хворобами серця

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/ лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, проведенні заходів для підтримки кровообігу та після тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/ мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із MDS/MPD, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1–2 мг/кг) протягом 1–2 тижнів як супутньої з іматинібом терапії на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. З огляду на наявні дані, відсутні фактори схильності (наприклад розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії антрального відділу шлунка як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування препарату Глівек^®.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії Глівеком^®.

Реактивація гепатиту B

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази.

У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що вимагало трансплантації печінки або призводило до летальних наслідків. Перед початком лікування пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацією до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування препаратом Глівек^®, слід ретельно перевіряти на ознаки активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії.

Фототоксичність

Необхідно уникати або мінімізувати вплив прямих сонячних променів через ризик фототоксичності, пов’язаної з прийомом іматинібу. Пацієнтів слід навчити використовувати такі засоби, як захисний одяг та сонцезахисний крем із високим коефіцієнтом сонячного захисту (SPF).

Тромботична мікроангіопатія

Застосування інгібіторів BCR-ABL-тирокінази асоціювалось із тромботичною мікроангіопатією (ТМА), включаючи окремі повідомлення при прийомі препарату Глівек^® (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнтів, які приймають препарат Глівек^®, з’являються лабораторні або клінічні показники, пов’язані з ТМА, лікування слід припинити і здійснити ретельну оцінку ТМА, включаючи активність ADAMTS13 і визначення анти-ADAMTS13-антитіл. Якщо анти-ADAMTS13-антитіла підвищені у поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, лікування препаратом Глівек^® продовжувати не слід.

Лабораторні тести

Під час терапії Глівеком^® необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування Глівеком^® пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше спостерігається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування Глівеком^® у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують Глівек^®, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиції іматинібу у плазмі вищі, ніж у осіб з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривале застосування іматинібу може бути пов’язано з клінічно значущим погіршенням функції нирок. Функцію нирок слід перевірити до початку терапії іматинібом і контролювати під час терапії, звертаючи особливу увагу на тих пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку ниркової дисфункції. Якщо спостерігається порушення функції нирок, слід призначати лікування відповідно до стандартних інструкцій.

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. В обсерваційному дослідженні за участю дітей з ХМЛ спостерігалось статистично значуще зниження (але невизначеної клінічної значущості) середнього індексу стандартного відхилення росту через 12 та 24 місяці лікування у двох невеликих підгрупах незалежно від статевого дозрівання та статі пацієнта. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність Глівеку^® оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випираючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування Глівеку^® у пацієнтів з MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використовувати ефективні засоби контрацепції протягом періоду лікування та принаймні 15 днів після припинення терапії лікарським засобом Глівек^®.

Вагітність

Немає відповідних даних про застосування препарату Глівек^® вагітним. У післяреєстраційний період повідомлялося про спонтанні аборти та вроджені дефекти у новонароджених, матері яких застосовували препарат Глівек^®. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Глівек^® не слід застосовувати у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнтку необхідно проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Годування груддю

Інформація стосовно екскреції іматинібу в грудне молоко обмежена. Дослідженнях за участю двох жінок, які годували груддю, виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Відношення між концентрацією препарату у плазмі крові та грудному молоці, досліджене у однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматинібу та 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у молоко. Беручи до уваги об’єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10% терапевтичної дози). Однак оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують препарат Глівек^®, не повинні годувати груддю протягом періоду лікування та принаймні 15 днів після припинення терапії лікарським засобом Глівек^®.

Фертильність

У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не порушувалася. Дослідження за участю пацієнтів, які отримують Глівек^® для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу препарату Глівек^® на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами залежно від нозології.

Для доз препарату 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче) застосовують таблетки 400 мг (не діляться).

Для доз препарату, інших ніж 400 мг та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовують таблетки 100 мг, що можуть ділитися.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначають один раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, її можна розчинити у склянці мінеральної води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід помістити у відповідний об’єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід випити відразу після повного розчинення таблетки.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Глівек^® для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15% у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20%, тромбоцитів > 100 × 10⁹/л.

Рекомендована доза Глівеку^® для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15%, але < 30% у крові або в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів ≥ 30% у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30%), базофілів у периферичній крові ≥ 20%, тромбоцитів < 100 × 10⁹/л незалежно від лікування.

Рекомендована доза Глівеку^® для дорослих пацієнтів з бластною кризою становить 600 мг/добу. Бластна криза визначається, якщо кількість бластів ≥ 30% у крові або в кістковому мозку або наявні екстрамедулярні прояви захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: під час клінічних досліджень лікування Глівеком^® продовжувалось до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластною кризою може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої, не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми — вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлено з огляду на досвід застосування препарату невеликій кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Глівек^® дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м² до 570 мг/м² (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої, не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку препарату Глівек^® при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії Глівеком^® може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом Глівеку^® дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія Глівеком^® в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендована добова доза для дітей з гострою лімфобластною лейкемією з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) становить 340 мг/м² (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершено тільки одне клінічне дослідження; лікування Глівеком^® продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні — 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ)

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій і відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів зі стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування Глівеком^® продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза Глівеку^® для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою, що не може бути видалена хірургічним шляхом

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози у разі розвитку побічних ефектів

Негематологічні побічні ефекти

У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Глівек^® слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування препарату Глівек^® доти, доки буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а трансаміназ — до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Лікування препаратом Глівек^® можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг/добу або 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг/добу, а для дітей — з 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці 1.

Таблиця 1

Особливі популяції

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушення функції печінки

Таблиця 2

ВМН — верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі.

АСТ — аспартатамінотрансфераза.

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень за участю 20% пацієнтів у віці від 65 років особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

Діти

Немає досвіду застосування препарату Глівек^® дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з MDS/MPD, випираючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлені не були. Наявні на сьогодні опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Передозування

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують рекомендовані терапевтичні, обмежена. Повідомлялося (спонтанно або згадувалось у публікаціях) про поодинокі випадки передозування препарату Глівек^®. У разі передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію. Загалом результати таких випадків описані як покращення або зникнення симптомів. Повідомлялося про нижчезазначені явища при різних діапазонах доз.

Передозування у дорослих.

Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у разі прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (опубліковані дані) спостерігались нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей.

У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг, спостерігались блювання, діарея, анорексія; в іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі 980 мг — зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

У разі передозування пацієнт потребує спостереження і відповідного симптоматичного лікування.

Побічні реакції

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв’язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з ХМЛ відміна препарату, пов’язана з небажаними реакціями на лікарський засіб, спостерігалася у 2,4% уперше діагностованих пацієнтів, у 4% пацієнтів у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4% пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5% пацієнтів з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат було відмінено через пов’язані з лікарським засобом побічні реакції у 4% пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв’язку з основним захворюванням. У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5%) пацієнтів розвинулась шлунково-кишкова кровотеча ступенів 3/4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС), внутрішньопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце локалізації ШК пухлини може бути джерелом ШК-кровотеч. ШК та пухлинні кровотечі можуть бути тяжкими, іноді летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥ 10%) повідомлялося про такі пов’язані з досліджуваним препаратом небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, міалгія, м’язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх досліджень і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози Глівеку^®.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.

Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому Глівеку^® або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальний наслідок (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов’язаних з безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

Небажані реакції та їх частота наведені у таблиці 3.

Таблиця 3

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період застосування Глівеку^®. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових досліджень застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно визначити їхню частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням іматинібу.

¹ Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

² Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

³ На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, частіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) — у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральний випіт частіше повідомлялося у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж у пацієнтів із хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ М’язово-скелетний біль під час лікування іматинібом або після припинення лікування спостерігали під час постмаркетингових досліджень.

¹⁰ М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

¹¹ Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

¹² Включаючи вузлувату еритему.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження

Загальний аналіз крові

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях та спостерігалися з вищою частотою при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак слід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий взаємозв’язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії ступеня 3 або 4 (АКН < 1,0 х 10⁹/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 × 10⁹/л) була у 4–6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59–64% та 44–63% для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7% нейтропенія та 8,9% тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 × 10⁹/л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 10⁹/л) спостерігались у 3,6% та < 1% пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 2 до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зменшення дози або перерви у прийомі Глівеку^®, але в рідкісних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найбільш частим проявом токсичності є цитопенія ступеня 3 або 4, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапії.

Уході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія ступеня 3 або 4 виявлена у 5,4% та 0,7% пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов’язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія ступеня 3 та 4 спостерігалась у 7,5% та 2,7% пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 — у 0,7% пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія ступеня 4. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести тижнів терапії; в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові

Виражене підвищення рівня трансаміназ (< 5%) або білірубіну (< 1%) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і в більшості випадків лікувалось шляхом зменшення дози або перерви у терапії (медіана тривалості цих епізодів становила приблизно один тиждень). Лікування було остаточно припинене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції менше ніж в 1% пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами (дослідження В2222) спостерігалось 6,8% випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) ступеня 3 або 4 та 4,8% випадків підвищення рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3% пацієнтів.

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; деякі з яких мали летальний наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація гепатиту В

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричинило гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що вимагало трансплантації печінки або призводило до летального наслідку.

Повідомлення про підозру виникнення побічних реакцій

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Таблетки по 100 мг.

Зберігати при температурі не вище 30 °C, в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Таблетки по 400 мг.

Зберігати при температурі не вище 25 °C, в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Таблетки по 100 мг: по 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів в коробці.

Таблетки по 400 мг: по 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

1. Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG (виробництво за повним циклом).

2. Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ/Novartis Pharma Produktions GmbH (виробництво за повним циклом).

3. Лек Фармасьютикалc д.д., виробнича дільниця Лендава/Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (первинне, вторинне пакування, випуск серії).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

2. Офлінгер Штрассе 44, 79664 Вер, Німеччина/Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.

3. Трімліні 2Д, Лендава, 9220, Словенія/Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.