ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МИРОДЕКС

Склад

діюча речовина: дексмедетомідину гідрохлорид;

1 мл містить дексмедетомідину гідрохлорид 118 мкг, що еквівалентно 100 мкг дексмедетомідину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Психолептики. Інші снодійні та седативні засоби. Код АТХ N05C M18.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Дексмедетомідин є селективним агоністом α₂-адренорецепторів з широким спектром фармакологічних властивостей. Він чинить симпатолітичний ефект завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервів. Седативні ефекти зумовлені зниженням збудження у блакитній плямі, ядрі з переважанням норадренергічних нейронів, яке знаходиться у стовбурі головного мозку. Дексмедетомідин чинить аналгетичну і анестетик/анальгетик-зберігаючу дії. Серцево-судинні ефекти мають дозозалежний характер. При низькій швидкості інфузії переважають центральні ефекти, що призводить до зниження частоти серцевих скорочень і артеріального тиску. При використанні вищих доз переважають периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення системного судинного опору та артеріального тиску, тоді як брадикардичний ефект стає більш вираженим. Дексмедетомідин практично не пригнічував дихання при застосуванні у вигляді монотерапії здоровим добровольцям.

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії.

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які перебували у післяопераційному відділенні інтенсивної терапії, раніше інтубованих і седованих за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідин значно знижував потребу як у додатковій седації (мідазолам або пропофол), так і в опіоїдах на період до 24 годин. Більшість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седативної терапії. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину. Дослідження, проведені поза відділенням інтенсивної терапії, підтвердили, що дексмедетомідин можна безпечно вводити пацієнтам без інтубації трахеї при наявності умов для адекватного моніторингу.

Дексмедетомідин був подібний до мідазоламу (відношення ризиків 1,07; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,971, 1,176) і пропофолу (відношення ризиків 1,00; 95% ДІ 0,922, 1,075) за часом перебування у цільовому діапазоні седації у переважно терапевтичних пацієнтів відділення інтенсивної терапії, які потребували тривалої седації від легкої до помірної глибини [від 0 до –3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)] протягом до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легенів порівняно з мідазоламом і зменшував час до екстубації трахеї порівняно з мідазоламом і пропофолом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше прокидалися, краще співпрацювали з персоналом і краще повідомляли про інтенсивність болю порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол. У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше розвивалися артеріальна гіпотензія і брадикардія, але рідше — тахікардія порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам. Порівняно з групою, яка отримувала пропофол, частота розвитку тахікардії у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була вищою, а частота розвитку артеріальної гіпотензії — приблизно однаковою. Оцінка за шкалою CAM-ICU показала, що частота розвитку делірію у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була нижчою порівняно з мідазоламом, а небажані явища, пов’язані з делірієм, розвивалися рідше в групі дексмедетомідину порівняно з пропофолом. Ті пацієнти, яким припинили терапію дексмедетомідином у зв’язку з недостатньою глибиною седації, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищим у пацієнтів, яких було тяжко седувати стандартними засобами негайно перед переключенням на інший седативний метод.

Докази ефективності у педіатричній групі були отримані в дозоконтрольованому дослідженні у відділеннях інтенсивної терапії у великій післяопераційній популяції віком від 1 місяця до 17 років. Приблизно 50% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седації за допомогою мідазоламу протягом лікувального періоду тривалістю в середньому 20,3 години, але не більше 24 годин. Дані щодо лікування препаратом дітей понад 24 години відсутні. Дані щодо новонароджених (після 28–44 тижнів вагітності) дуже обмежені і стосуються лише низьких доз (≤ 0,2 мкг/кг/год) (див. розділи «Фармакокінетика» і «Особливості застосування»). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадикардичних ефектів дексмедетомідину при наявності гіпотермії і при станах, коли серцевий викид залежить від частоти серцевих скорочень.

У подвійно сліпих контрольованих дослідженнях у відділеннях інтенсивної терапії частота пригнічення вироблення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n = 778), становила 0,5% порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували мідазолам (n = 338) або пропофол (n = 275). Цей ефект був відзначений як легкий в 1 випадку і середньої тяжкості у 3 випадках.

Процедурна седація зі збереженням свідомості.

Безпеку і ефективність дексмедетомідину для седації пацієнтів, яким не проводилася інтубація, до і/або під час хірургічних і діагностичних процедур, оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових клінічних дослідженнях.

У дослідження 1 рандомізували пацієнтів, які проходили планові хірургічні операції/процедури під контрольованою анестезією і локальною/регіонарною анестезією для отримання навантажувальної інфузії дексмедетомідину 1 мкг/кг (n = 129) чи 0,5 мкг/кг (n = 134) або плацебо (фізіологічний розчин; n = 63) впродовж 10 хвилин, після чого проводилася підтримувальна інфузія, яка починалася з дози 0,6 мкг/кг/год. Дозу підтримувальної інфузії досліджуваного лікарського засобу титрували від 0,2 мкг/кг/год до 1 мкг/кг/год. Частка пацієнтів, які досягли цільового рівня седації (≤ 4 за шкалою оцінки активності і седації) без потреби введення резервної дози мідазоламу, становила 54% у групі застосування дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг і 40% у групі застосування дексмедетомідину у дозі 0,5 мкг/кг порівняно з 3% у групі плацебо. Відмінність ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих до групи застосування дексмедетомідину в дозах 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг, які не потребували рятувальної терапії мідазоламом, становила 48% (95% ДІ: 37—57%) і 40% (95% ДІ: 28—48%) відповідно порівняно з плацебо. Медіана (діапазон) рятувальної дози мідазоламу становила 1,5 (0,5–7,0) мг у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 4,0 (0,5–14,0) мг у групі плацебо. Різниця середніх значень рятувальної дози мідазоламу у групах дексмедетомідину 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг порівняно з плацебо була –3,1 мг (95% ДІ: –3,8 — –2,5) і –2,7 мг (95% ДІ: –3,3 — –2,1) відповідно на користь дексмедетомідину. Середній час до введення першої рятувальної дози становив 114 хвилин у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 40 хвилин у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 20 хвилин у групі плацебо.

У дослідження 2 рандомізували пацієнтів, яким проводили фіброоптичну інтубацію трахеї у свідомості при місцевій анестезії для отримування навантажувальної інфузії дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг (n = 55) або плацебо (фізіологічний розчин) (n = 50) впродовж 10 хвилин з подальшою фіксованою підтримувальною інфузією у дозі 0,7 мкг/кг/год. Для підтримання рівня ≥ 2 за шкалою седації Рамсея 53% пацієнтам, яким застосовували дексмедетомідин, не знадобилася рятівна терапія мідазоламом у порівнянні з 14% пацієнтів у групі плацебо. Відмінність ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих до групи дексмедетомідину, які не потребували рятівної терапії мідазоламом, складала 43% (95% ДІ: 23–57%) порівняно з плацебо. Середня рятівна доза мідазоламу становила 1,1 мг у групі дексмедетомідину і 2,8 мг у групі плацебо. Різниця у середніх значеннях рятувальної дози мідазоламу становила –1,8 мг (95% ДІ: –2,7 — –0,86) на користь дексмедетомідину.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику дексмедетомідину вивчали у здорових добровольців при короткостроковому внутрішньовенному введенні і у пацієнтів відділення інтенсивної терапії при тривалому інфузійному введенні препарату.

Розподіл. Фармакокінетика дексмедетомідину описується двохкамерною моделлю. У здорових добровольців спостерігається швидка фаза розподілу з середнім періодом напіврозподілу (t_1/2α) приблизно 6 хвилин. Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) становить приблизно 1,9–2,5 години (мінімальне значення 1,35 години, максимальне — 3,68 години), а середній рівноважний об’єм розподілу (Vss) — приблизно 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Середній плазмовий кліренс (Cl) становить 0,46–0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла пацієнтів, з допомогою якої розраховували показники Vss і Cl, становила 69 кг.

Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів відділення інтенсивної терапії при введенні препарату шляхом інфузій тривалістю понад 24 години була подібною. Розрахункові фармакокінетичні параметри становили: t_1/2 — приблизно 1,5 години, Vss — приблизно 93 л і Cl — приблизно 43 л/год. В діапазоні доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/год фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною, він не кумулюється при лікуванні тривалістю до 14 днів. 94% дексмедетомідину зв’язується з білками плазми крові. Ступінь зв’язування з білками плазми крові постійний у діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується як із сироватковим альбуміном людини, так і з α₁-кислим глікопротеїном, переважно з сироватковим альбуміном.

Біотрансформація і виведення. Дексмедетомідин повністю метаболізується у печінці. Існує три типи початкових метаболічних реакцій: безпосередня N-глюкуронізація, безпосереднє N-метилювання і каталізоване цитохромом Р450 окислення. Головними метаболітами дексмедетомідину у крові є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-1 (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є важливим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Ферменти системи цитохрому Р450 каталізують утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідину (утворюється шляхом гідроксилювання 3-метильної групи дексмедетомідину) і Н-3 (утворюється шляхом окислення імідазольного кільця). Наявні дані свідчать, що утворення окислених метаболітів відбувається з участю ряду ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти не мають суттєвої фармакологічної активності.

Через 9 днів після внутрішньовенного введення поміченого радіоактивним ізотопом дексмедетомідину приблизно 95% радіоактивності було виявлено у сечі і 4% — у фекаліях. Головними метаболітами у сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, які разом відповідають приблизно 34% введеної дози, і N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід, який відповідає 14,51% дози. Другорядні метаболіти дексмедетомідин-карбонова кислота, 3-гідроксиметилдексмедетомідин і його О-глюкуронід відповідають 1,11–7,66% дози кожен. Менше 1% дексмедетомідину виявляється у сечі у незміненому вигляді. Близько 28% метаболітів у сечі є неідентифікованими другорядними метаболітами.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Значні відмінності фармакокінетики дексмедетомідину у пацієнтів різного віку та статі не були відзначені.

Зв’язування дексмедетомідину з білками плазми крові є зниженим в осіб з порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середня частка незв’язаного дексмедетомідину у плазмі крові варіювала від 8,5% у здорових добровольців до 17,9% у хворих із тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки (клас A, B або C за шкалою Чайлда — П’ю) печінковий кліренс дексмедетомідину був знижений, а період напіввиведення з плазми (t_1/2) — триваліший. Середні значення плазмового кліренсу незв’язаного дексмедетомідину у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки становили відповідно 59%, 51% і 32% від показників у здорових добровольців. Середній період напіввиведення з плазми (t_1/2) у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки подовжувався відповідно до 3,9, 5,4 і 7,4 години. Хоча доза дексмедетомідину визначається за ступенем седативного ефекту, слід розглянути доцільність зниження початкової або підтримувальної дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції печінки залежно від ступеня порушення та клінічної відповіді на терапію.

Фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не змінюється порівняно зі здоровими добровольцями.

Дані щодо застосування дітям віком від народження (після 28–44 тижнів вагітності) до 17 років обмежені. Період напіввиведення дексмедетомідину у дітей (віком від 1 місяця до 17 років) порівнянний з відповідним показником у дорослих, але у новонароджених (віком до 1 місяця) він дещо довший. У вікових групах від 1 місяця до 6 років плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла був вищим, але у дітей старшого віку знижувався. У новонароджених дітей (віком до 1 місяця) плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла є нижчим (0,9 л/год/кг), ніж у старших вікових групах. Наявні дані представлені у таблиці нижче:

Клінічні характеристики

Показання

Для седації в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації) пацієнтів, які потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію.

Для седації пацієнтів під час діагностичних або хірургічних процедур, для яких потрібна седація/ процедурна седація.

Протипоказання

Підвищена чутливість до дексмедетомідину або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Атріовентрикулярна блокада II—III ступеня (при відсутності штучного водія ритму).

Неконтрольована артеріальна гіпотензія.

Гостра цереброваскулярна патологія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводилися тільки у дорослих.

Сумісне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами та опіоїдами може призвести до потенціювання їх ефектів, таких як седація, анестезія та кардіореспіраторні ефекти. Це припущення підтверджене у дослідженнях з ізофлураном, пропофолом, альфентанілом та мідазоламом.

Фармакокінетичних взаємодій між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом не спостерігалося. Проте через можливі фармакодинамічні взаємодії при застосуванні таких засобів у комбінації з дексмедетомідином може бути необхідним зниження дози дексмедетомідину або супутнього анестетика, седативного, снодійного засобу або опіоїду.

У дослідженнях з використанням мікросом печінки людини вивчали здатність дексмедетомідину інгібувати ізоферменти CYP, зокрема CYP2B6. Згідно з дослідженнями in vitro, існує потенційна можливість взаємодії in vivo між дексмедетомідином і субстратами, які метаболізуються переважно з участю CYP2B6.

Індукування дексмедетомідину ізоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP3A4 спостерігалося in vitro, тому не виключена ймовірність такої взаємодії in vivo.

Слід враховувати можливість посилення гіпотензивних та брадикардичних ефектів у пацієнтів, які отримують інші лікарські засоби, що спричинюють такі ефекти, наприклад β-адреноблокатори (хоча додаткові ефекти у дослідженні взаємодії із застосуванням есмололу були помірними).

Особливості застосування

Миродекс призначений для застосування в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації), операційних та під час проведення діагностичних процедур, його застосування в інших умовах не рекомендується.

Під час інфузії Миродексу у всіх пацієнтів слід постійно контролювати функцію серця. У пацієнтів, яким не проведена інтубація, слід контролювати дихальну функцію через ризик пригнічення дихання і у деяких випадках — розвитку апное.

Час відновлення після застосування дексмедетомідину становить приблизно одну годину. При застосуванні в амбулаторних умовах ретельний контроль потрібно продовжувати протягом не менше однієї години (або довше залежно від стану пацієнта), медичний нагляд повинен продовжуватися впродовж ще однієї додаткової години для безпеки пацієнта.

Загальні застереження

Миродекс не слід вводити болюсно, а у відділеннях інтенсивної терапії застосування навантажувальної дози не рекомендується. Тому потрібно бути готовим використовувати альтернативний седативний засіб для негайного контролю збудження або під час процедур, особливо впродовж перших кількох годин лікування. Під час процедурної седації можна застосовувати невелику болюсну дозу іншого седативного засобу, якщо потрібно швидко підвищити рівень седації.

У деяких пацієнтів, які отримували Миродекс, спостерігалося легке пробудження і вони швидко приходили до пам’яті після стимуляції. При відсутності інших клінічних симптомів ця ознака окремо не повинна розглядатися як неефективність препарату.

Зазвичай дексмедетомідин не спричиняє глибокої седації, тому пацієнтів можна легко пробудити. Отже, дексмедетомідин не підходить для пацієнтів, яким потрібна постійна глибока седація.

Миродекс не слід застосовувати як загальний анестетичний засіб індукції інтубації або для забезпечення седації при застосуванні міорелаксантів.

Миродекс, цілком імовірно, не пригнічує судомну активність, тому його не слід застосовувати в монотерапії при епілептичному статусі.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дексмедетомідину з лікарськими засобами, що мають седативний ефект або впливають на серцево-судинну систему, через можливий адитивний ефект.

Миродекс не рекомендується застосовувати для контрольованої пацієнтом седації. Відповідні дані відсутні. Якщо Миродекс застосовують в амбулаторних умовах, виписка пацієнта можлива під нагляд третьої сторони. Пацієнтам слід порадити утримуватися від керування автотранспортом та від інших небезпечних видів діяльності і, якщо це можливо, уникати застосування інших засобів із седативним ефектом (наприклад, бензодіазепінів, опіоїдів, алкоголю) впродовж певного часу, залежно від ефектів дексметомідину, що спостерігаються, процедури, супутніх лікарських засобів, віку та стану пацієнта.

Слід бути обережним при застосуванні дексмедетомідину літнім пацієнтам. Пацієнти віком понад 65 років більш схильні до розвитку гіпотензії при застосуванні дексмедетомідину, у тому числі при введенні навантажувальної дози і при проведенні процедур. Слід розглянути можливість зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Смертність пацієнтів відділення інтенсивної терапії (ВІТ) віком ≤ 65 років

У прагматичному рандомізованому контрольованому дослідженні SPICE III за участю 3904 дорослих пацієнтів у критичному стані у ВІТ дексмедетомідин використовувався як основний засіб седації і порівнювався зі звичайною терапією. Не було загальної різниці у 90-денній смертності між групою, яка отримувала дексмедетомідин, та групою, яка отримувала звичайний догляд (смертність 29,1% в обох групах), але спостерігалася неоднорідність впливу віку на смертність. Застосування дексмедетомідину було пов'язане з підвищеною смертністю у віковій групі ≤ 65 років (співвідношення ризиків 1,26; 95% довірчий інтервал від 1,02 до 1,56) порівняно з альтернативними засобами седації. Хоча механізм незрозумілий, дана неоднорідність впливу віку на смертність була найбільш помітною у випадках раннього застосування високих доз дексмедетомідину для досягнення глибокої седації у пацієнтів, госпіталізованих з інших причин, крім післяопераційного догляду, та збільшувалася зі збільшенням балів за шкалою APACHE II.

Вплив на смертність не було виявлено при використанні дексмедетомідину для легкої седації. Дані результати слід порівняти з очікуваною клінічною користю дексмедетомідину порівняно з альтернативними седативними засобами у молодших пацієнтів.

Вплив на серце і судини та застереження

Миродекс знижує частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (центральну симпатолітичну дію), але в більш високих концентраціях викликає периферичну вазоконстрикцію, що призводить до підвищення артеріального тиску. Внаслідок цього Миродекс не підходить пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями.

При введенні дексмедетомідину пацієнтам з супутньою брадикардією слід дотримуватися обережності. Дані щодо впливу препарату на пацієнтів з частотою серцевих скорочень < 60 обмежені, тому таким пацієнтам потрібний посилений нагляд. Брадикардія, як правило, не потребує лікування, але зазвичай добре купірується введенням
м-холіноблокаторів і зниженням дози препарату. Пацієнти, які займаються спортом і мають низьку частоту серцевих скорочень, можуть бути особливо чутливі до негативного хронотропного ефекту агоністів альфа-2-рецепторів; були описані випадки зупинки синусового вузла. Повідомляли також про випадки зупинки серця, яким часто передувала брадикардія або атріовентрикулярна блокада.

У пацієнтів з супутньою артеріальною гіпотензією (особливо рефрактерною до вазоконстрикторів), у тому числі хронічною, гіповолемією або зниженим функціональним резервом, як то пацієнти з тяжкою шлуночкової дисфункцією і пацієнти літнього віку, гіпотензивний ефект препарату Миродекс може бути більш вираженим — це вимагає особливого догляду за такими пацієнтами. Зниження артеріального тиску, як правило, не

вимагає особливих заходів, але при необхідності слід бути готовим до зниження дози, введення засобів для заповнення об’єму циркулюючої крові та/або вазоконстрикторів.

У пацієнтів з ураженням периферичної автономної нервової системи (наприклад, внаслідок травми спинного мозку) гемодинамічні ефекти після введення лікарського засобу Миродекс можуть бути більш вираженими, і пацієнти можуть вимагати особливого догляду.

При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину спостерігалося транзиторне підвищення артеріального тиску з одночасним периферичним вазоконстрикторним ефектом, тому введення навантажувальної дози для седації в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації) не рекомендується. Лікування підвищеного артеріального тиску, як правило, не потрібне, однак слід розглянути можливість зниження швидкості введення препарату.

Осередкова вазоконстрикція при підвищеній концентрації може бути більш значущою у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або тяжкими цереброваскулярними захворюваннями, за такими пацієнтами слід ретельно наглядати. За наявності у пацієнта ознак ішемії міокарда або головного мозку слід розглянути доцільність зниження дози препарату або припинення його введення.

Слід бути обережним при введенні дексмедетомідину разом зі спінальною і епідуральною анестезією через підвищений ризик гіпотензії або брадикардії.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю слід дотримуватися обережності, оскільки в результаті зниженого кліренсу дексмедетомідину надлишкове введення препарату може призвести до виникнення побічних реакцій і надмірної седації.

Пацієнти з неврологічними розладами

Досвід застосування лікарського засобу Миродекс при таких тяжких неврологічних станах, як травма голови і післяопераційний період після нейрохірургічних операцій, обмежений, тому його потрібно застосовувати при таких станах з обережністю, особливо у разі необхідності глибокої седації. Призначаючи терапію, слід враховувати, що Миродекс знижує церебральний кровообіг і внутрішньочерепний тиск.

Інші застереження

При різкій відміні агоністів альфа-2-рецепторів після тривалого їх застосування в рідкісних випадках виникав синдром відміни. При розвитку ажитації та підвищенні артеріального тиску відразу після скасування дексмедетомідину слід враховувати можливість виникнення цього стану.

Дексмедетомідин може викликати гіпертермію, яка може бути стійкою до традиційних методів охолодження. Слід припинити застосування дексмедетомідину при розвитку стійкої лихоманки нез’ясованої етіології. Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії.

Повідомлялося про нецукровий діабет у зв’язку з лікуванням дексмедетомідином. Якщо виникає поліурія, рекомендується припинити прийом дексмедетомідину та перевірити рівень натрію в сироватці крові та осмоляльність сечі.

Миродекс містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 мл.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Дані про застосування дексмедетомідину вагітним жінкам відсутні або обмежені. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Миродекс не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування дексмедетомідином.

Період годування груддю. Дексмедетомідин виділяється в грудне молоко людини, проте його рівні знаходяться нижче межі виявлення через 24 години після припинення введення препарату. Ризик для немовляти не може бути виключений. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії дексмедетомідином має бути прийнято з урахуванням користі грудного вигодовування для немовляти і користі терапії дексмедетомідином для матері.

Фертильність. Дослідження фертильності на щурах не виявили впливу дексмедетомідину на фертильність самців або самок. Дані щодо впливу на фертильність людини відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнти повинні утриматися від керування транспортними засобами або від інших небезпечних видів діяльності протягом певного часу після введення лікарського засобу Миродекс для процедурної седації.

Спосіб застосування та дози

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії і потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до –3 балів за шкалою RASS).

Миродекс призначений для застосування лише в умовах стаціонару. Терапію лікарським засобом Миродекс слід проводити під наглядом кваліфікованих лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів в умовах інтенсивної терапії.

Дозування для дорослих

Пацієнтів, яким вже проведена інтубація та які знаходяться в стані седації, можна переводити на Миродекс із початковою швидкістю інфузії 0,7 мкг/кг/год, яку можна поступово корегувати в межах дози 0,2–1,4 мкг/кг/год для досягнення бажаного рівня седації, залежно від реакції хворого. Для ослаблених пацієнтів слід розглянути доцільність застосування найнижчої початкової швидкості інфузії. Слід зазначити, що дексмедетомідин є дуже сильнодіючим засобом, тому швидкість інфузії наводиться у розрахунку на 1 годину. Після корекції дози для встановлення стабільного рівня седації може знадобитися час до 1 години.

Максимальна доза

Не можна перевищувати максимальну дозу 1,4 мкг/кг/год. Пацієнтів, які не досягають необхідного рівня седації при максимальній дозі дексмедетомідину, слід перевести на альтернативний седативний препарат.

Введення навантажувальної дози дексмедетомідину не рекомендується, оскільки при цьому зростає частота побічних реакцій. При потребі можна застосовувати пропофол або мідазолам, доки не буде досягнутий необхідний клінічний ефект дексмедетомідину.

Тривалість терапії

Досвід застосування лікарського засобу Миродекс понад 14 днів відсутній. При застосуванні препарату Миродекс триваліший час необхідно регулярно оцінювати стан пацієнта.

Седація неінтубованих дорослих пацієнтів до та під час діагностичних або хірургічних процедур, які вимагають седації, тобто процедурна седація зі збереженням свідомості.

Миродекс повинні застосовувати лише кваліфіковані лікарі, які мають досвід проведення анестезії пацієнтів в умовах операційної або під час діагностичних процедур. Якщо Миродекс призначають для седації зі збереженням свідомості, необхідний безперервний моніторинг стану пацієнта. Його повинні здійснювати особи, що не беруть участь у проведенні діагностичної або хірургічної процедури. Необхідно постійно спостерігати за пацієнтами для виявлення ранніх ознак артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії, брадикардії, пригнічення функції дихання, обструкції дихальних шляхів, апное, задишки та/або кисневої десатурації (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно забезпечити наявність додаткового кисню, який повинен бути негайно застосований за наявності показань. Сатурацію киснем потрібно контролювати за допомогою пульсової оксиметрії.

Миродекс вводять у вигляді навантажувальної інфузії, за якою слідує підтримувальна інфузія. Залежно від процедури може потребуватися супутня місцева анестезія або аналгезія для досягнення бажаного клінічного ефекту. Рекомендується застосовувати додаткову аналгезію або седативні засоби (наприклад опіоїди, мідазолам або пропофол) у разі проведення болісних процедур або за необхідності більшої глибини седації. Фармакокінетичний період напіврозподілу Миродексу оцінюють приблизно у 6 хвилин, що можна взяти до уваги разом з ефектами інших введених лікарських засобів для оцінки відповідного часу, необхідного для титрування до бажаного клінічного ефекту Миродексу.

Початкові дози при процедурній седації

Навантажувальна інфузія дози 1,0 мкг/кг протягом 10 хвилин. Для менш інвазивних процедур, таких як офтальмологічні хірургічні операції, може бути придатною навантажувальна інфузія дози 0,5 мкг/кг протягом 10 хвилин.

Підтримувальні дози при процедурній седації

Підтримувальну інфузію загалом розпочинають з дози 0,6–0,7 мкг/кг/год і титрують для досягнення бажаного клінічного ефекту у діапазоні доз від 0,2 до 1 мкг/кг/год. Швидкість підтримувальної інфузії потрібно коригувати до досягнення цільового рівня седації.

Дози для особливих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Для літніх пацієнтів зазвичай коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів літнього віку можливий підвищений ризик розвитку гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»), однак обмежені наявні дані результатів процедурної седації не вказують на чітку залежність від дози.

Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушенням функції нирок корегування дози зазвичай не потрібне.

Порушення функції печінки. Миродекс метаболізується в печінці, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід розглянути доцільність застосування зниженої підтримувальної дози (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Миродекс слід застосовувати лише у вигляді розведеної внутрішньовенної інфузії із використанням контрольованого інфузійного пристрою.

Флакони призначені тільки для індивідуального застосування одному пацієнту.

Приготування розчину

Перед застосуванням Миродекс можна розбавляти у 5% розчині глюкози, розчині Рінгера, манітолі або 0,9% розчині натрію хлориду для досягнення бажаної концентрації
4 мкг/мл. У таблиці нижче наведені об’єми, необхідні для приготування інфузії.

Розчин для інфузій з концентрацією 4 мкг/мл

Обережно струсити, щоб добре перемішати розчин.

Перед застосуванням препарати для парентерального застосування слід візуально перевірити на наявність сторонніх часток та зміни кольору.

Миродекс сумісний з такими внутрішньовенними рідинами та лікарськими засобами: лактатний розчин Рінгера, 5% розчин глюкози, 0,9% розчин натрію хлориду, 20% манітол, тіопентал натрію, етомідат, векуронію бромід, панкуронію бромід, сукцинілхолін, атракурію бесилат, мівакурію хлорид, рокуронію бромід, глікопіролату бромід, фенілефрину гідрохлорид, атропіну сульфат, допамін, норадреналін, добутамін, мідазолам, морфіну сульфат, фентанілу цитрат і замінник плазми.

Невикористані залишки лікарського засобу і відходи утилізують згідно з чинними вимогами.

Діти

Безпека та ефективність лікарського засобу Миродекс у дітей (віком від 0 до 18 років) не встановлені. Дані щодо застосування дітям наведені у розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.

Передозування

Симптоми передозування. Повідомляли про декілька випадків передозування дексмедетомідину під час клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування. Найвища швидкість введення в цих випадках досягала 60 мкг/кг/год протягом 36 хвилин і 30 мкг/кг/год протягом 15 хвилин у 20-місячної дитини і дорослого відповідно. При передозуванні найчастіше відзначалися такі побічні реакції, як брадикардія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, надмірна седація, пригнічення дихання та зупинка серця.

Лікування при передозуванні. У разі передозування з клінічними симптомами швидкість інфузії дексмедетомідину слід зменшити або припинити введення. Очікуються переважно серцево-судинні ефекти, які слід лікувати за клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»). При високих дозах артеріальна гіпертензія може бути більш вираженою, ніж артеріальна гіпотензія. Під час клінічних досліджень зупинка синусового вузла минала самостійно або піддавалася лікуванню атропіном і глікопіролатом. У поодиноких випадках тяжкого передозування, яке спричиняло зупинку серця, були необхідні реанімаційні заходи.

Побічні реакції

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії.

При застосуванні дексмедетомідину для седації у відділеннях інтенсивної терапії найчастіше відзначалися такі побічні реакції, як артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія і брадикардія, які розвивалися приблизно у 25%, 15% та 13% пацієнтів відповідно. Артеріальна гіпотензія та брадикардія також були найчастішими серйозними побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням дексмедетомідином, які виникали у 1,7% та 0,9% рандомізованих пацієнтів відділень інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації відповідно.

Процедурна седація зі збереженням свідомості.

Побічні реакції, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні дексмедетомідину при процедурній седації, перелічені нижче (у протоколах дослідження фази III містились попередньо визначені граничні рівні змін артеріального тиску, частоти дихання і частоти серцевих скорочень, що належать до побічних ефектів):

• артеріальна гіпотензія (55% у групі дексмедетомідину у порівнянні з 30% у групі плацебо. В групі плацебо отримували резервну терапію мідазоламом і фентанілом);
• пригнічення дихання (38% у групі дексмедетомідину у порівнянні з 35% у групі плацебо. В групі плацебо отримували резервну терапію мідазоламом і фентанілом);
• брадикардія (14% у групі дексмедетомідину у порівнянні з 4% у групі плацебо. В групі плацебо отримували резервну терапію мідазоламом і фентанілом).

Частота виникнення побічних реакцій має таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

Ендокринні порушення.

Невідомо: нецукровий діабет.

З боку метаболізму та харчування.

Часто: гіперглікемія, гіпоглікемія.

Нечасто: метаболічний ацидоз, гіпоальбумінемія.

Психічні розлади.

Часто: ажитація.

Нечасто: галюцинації.

З боку серця.

Дуже часто: брадикардія^1,2.

Часто: ішемія або інфаркт міокарда, тахікардія.

Нечасто: атріовентрикулярна блокада¹, зменшення хвилинного об’єму серця, зупинка серця¹.

З боку судин.

Дуже часто: артеріальна гіпотензія^1,2, артеріальна гіпертензія^1,2.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: пригнічення дихання^2,3.

Нечасто: диспное, апное.

З боку травної системи.

Часто: нудота², блювання, сухість у роті².

Нечасто: здуття живота.

Загальні порушення і реакції в місці введення.

Часто: синдром відміни, гіпертермія.

Нечасто: неефективність препарату, спрага.

¹ Див. «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

² Побічна реакція спостерігалася також у дослідженнях процедурної седації.

³ Частота «часто» у дослідженнях в умовах відділення інтенсивної терапії.

Опис окремих побічних реакцій

Клінічно значущу артеріальну гіпотензію або брадикардію необхідно лікувати згідно з рекомендаціями у розділі «Особливості застосування».

У відносно здорових осіб, які не перебували у відділенні інтенсивної терапії, при застосуванні дексмедетомідину брадикардія іноді призводила до припинення активності синусового вузла або синусової паузи. Симптоми усувалися після надання пацієнту горизонтального положення з підйомом ніг вище рівня голови та застосування антихолінергічних засобів, таких як атропін або глікопіролат. В окремих випадках брадикардія прогресувала до періодів асистолії у пацієнтів, які раніше страждали на брадикардію. Повідомляли також про випадки зупинки серця, яким часто передувала брадикардія або атріовентрикулярна блокада. Артеріальна гіпертензія асоціювалася із застосуванням навантажувальної дози. Цю реакцію можна зменшити, уникаючи навантажувальної дози або знижуючи швидкість інфузії, або зменшуючи розмір навантажувальної дози.

Педіатрична група. При тривалості введення до 24 годин у пацієнтів віком від 1 місяця, переважно післяопераційних, що знаходилися у відділеннях інтенсивної терапії, препарат демонстрував профіль безпеки, подібний до профілю безпеки у дорослих. Дані щодо новонароджених (що народилися у термін від 28 до 44 тижня внутрішньоутробного розвитку) обмежені, також і межами підтримувальної дози ≤ 0,2 мкг/кг/год. В наукових публікаціях описаний одиничний випадок гіпотермічної брадикардії у новонародженого.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати контролювати співвідношення користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про всі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Продемонстрована фізична та хімічна стабільність під час застосування впродовж 24 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору Миродекс слід застосувати негайно. Якщо не застосувати його негайно, термін зберігання та умови зберігання під час застосування є відповідальністю користувача і зазвичай не перевищують 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, за винятком випадків, коли розведення відбувається в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Застосовувати тільки зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози» розчинники.

Упаковка

По 2 мл у скляному флаконі; по 5 скляних флаконів в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «Фармідея».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Вул. Рупніцу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвія.