ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МАДІНЕТ^®

Склад

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить етинілестрадіолу 0,03 мг і хлормадинону ацетату 2 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, магнію стеарат;

рожева суміш для плівкового покриття: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору без дефектів покриття.

Фармакотерапевтична група

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Код АТX G03A А15.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Безперервне застосування Мадінет^® протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом і, як наслідок, пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їх рухливості. Також відбуваються зміни в ендометрії, що робить ендометрій непридатним для імплантації.

Мінімальна доза хлормадинону ацетату, що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат є прогестогеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах.

Клінічна ефективність

Під час клінічних досліджень із застосуванням таблеток з тією самою комбінацією діючих речовин протягом 2 років досліджено 1 655 жінок, а також більше ніж 22 000 циклів менструації, було 12 вагітностей. У 7 жінок в період зачаття зафіксовано помилки у застосуванні, супутні захворювання, що спричиняють нудоту або блювання, або супутнє застосування лікарських засобів, про які відомо, що вони зменшують контрацептивний ефект гормональних контрацептивів.

Фармакокінетика

Хлормадинону ацетат (ХМА)

Всмоктування

ХМА швидко та майже повністю всмоктується після перорального прийому. Системна біодоступність ХМА — висока, оскільки він не підлягає первинному метаболізму у печінці. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається протягом 1–2 годин після перорального прийому ХМА.

Розподіл

Понад 95% ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони, або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно у жировій тканині.

Біотрансформація

Різні процеси редукції й окиснення та кон'югація з глюкуронідами та сульфатами призводять до утворення великої кількості метаболітів. Основними метаболітами у плазмі крові людини є 3α- та 3β-гідрокси-ХMA з біологічними періодами напіввиведення, які істотно не відрізняються від неметаболізованого ХMA. 3-гідроксиметаболіти показують аналогічну до ХМА антиандрогенну активність. У сечі метаболіти містяться в основному у формі кон'югатів. Після ферментативного розщеплення основним метаболітом є 2α-гідрокси-ХMA, поряд з 3-гідроксиметаболітами та дигідроксиметаболітами.

Виведення

ХMA виводиться з плазми крові зі середнім періодом напіввиведення — приблизно 34 години (після застосування одноразової дози) та приблизно 36–39 годин (після прийому декількох доз). Після перорального застосування ХМА та його метаболіти виводяться приблизно у рівних кількостях як нирками, так і через кишечник.

Етинілестрадіол (ЕЕ)

Всмоктування

ЕЕ швидко та майже повністю всмоктується після перорального прийому, С_max досягається через 1,5 години. Через пресистемне зв'язування та ефект первинного метаболізму в печінці абсолютна біодоступність становить лише приблизно 40% та схильна до сильної індивідуальної варіабельності (20–65%).

Розподіл

Концентрації EE в плазмі крові, зазначені в літературі, сильно варіюють. Приблизно 98% ЕЕ зв'язується з білками плазми крові, практично винятково з альбуміном.

Біотрансформація

Подібно природнім естрогенам ЕЕ зазнає біотрансформації системою цитохромів Р-450 шляхом гідроксилювання ароматичного кільця. Основним метаболітом є 2-гідрокси-ЕЕ, який трансформується до інших метаболітів та кон’югатів. ЕЕ піддається пресистемному зв'язуванню як у слизовій оболонці тонкого кишечнику, так і в печінці. У сечі знаходяться в основному глюкуроніди, а в жовчі і плазмі крові — сульфати.

Виведення

Середній період напіввиведення ЕЕ з плазми крові становить приблизно 12–14 годин. ЕЕ виводиться нирками і через кишечник у співвідношенні 2:3. Сульфат ЕЕ, виведений із жовчю після гідролізу кишковими бактеріями, піддається печінково-кишковій рециркуляції.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Естрогени мають низьку гостру токсичність. Внаслідок виражених відмінностей між видами експериментальних тварин, а також відмінностей, що існують між тваринами і людиною, результати дослідження естрогенів на тваринах мають обмежену прогностичну цінність для людини. Етинілестрадіол є синтетичним естрогеном, який часто використовують у пероральних контрацептивах. Лабораторні дослідження на тваринах показали, що навіть у відносно низьких дозах ця речовина володіє ембріолетальною дією; у плода чоловічої статі спостерігалися аномалії розвитку органів сечостатевої системи та ознаки фемінізації. Ці ефекти розглядаються як видоспецифічні.

Було виявлено, що хлормадинону ацетат чинить ембріолетальну дію при введенні кроликам, щурам і мишам. Також тератогенна дія спостерігалася при введенні ембріотоксичних доз кроликам і найнижчих досліджуваних доз (1 мг/кг/добу) − мишам. Значущість отриманих даних щодо застосування препарату людиною не встановлена.

У процесі загальноприйнятих доклінічних досліджень безпеки, які вивчали хронічну токсичність, генотоксичність і онкогенний потенціал препарату, не було виявлено особливих ризиків для людини, за винятком тих, що вже описані в інших розділах інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Клінічні характеристики

Показання

Гормональна контрацепція.

Перед призначенням Мадінет^® слід оцінити наявність у жінки індивідуальних факторів ризику, особливо які стосуються ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також порівняти ризик ВТЕ при прийомі препарату з ризиком при прийомі інших комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не можна застосовувати при наявності захворювань, зазначених нижче. У разі виникнення одного з таких станів під час прийому КГК слід негайно припинити застосування Мадінет^®:

• Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Втрата контролю над цукровим діабетом.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія або значне підвищення артеріального тиску (значення, що постійно перевищують 140/90 мм рт. ст.).
• Наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):

− наявність ВТЕ на даний час (при застосуванні антикоагулянтів) або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА);

− відома спадкова або набута схильність до розвитку ВТЕ, зокрема резистентність до активованого протеїну С, (включаючи лейденівську мутацію V фактора); дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

− великі оперативні втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

− високий ризик виникнення ВТЕ у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

• Наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

− АТЕ наявна або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда) або продромальні стани (стенокардія);

− цереброваскулярні захворювання: наявний або в анамнезі інсульт або продромальні стани (транзиторна ішемічна атака (ТІА));

− відома спадкова або набута схильність до розвитку АТЕ, зокрема гіпергомоцистеїнемія та наявність антитіл до фосфоліпідів (антитіла до антикардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);

− мігрень в анамнезі з вогнищевою неврологічною симптоматикою;

− високий ризик виникнення АТЕ у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявність одного з факторів ризику:

− цукровий діабет, що супроводжується судинними ускладненнями;

− тяжка артеріальна гіпертензія;

− тяжка дисліпопротеїнемія.

• Гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки (до нормалізації показників функції печінки).
• Генералізований свербіж, холестаз, зокрема під час попередньої вагітності або терапії естрогенами.
• Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, порушення виділення жовчі.
• Пухлини печінки в анамнезі або нині.
• Сильний біль в епігастрії, збільшення печінки або симптоми внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).
• Порфірія, що виникла вперше або рецидивуюча (всі три форми, особливо набута порфірія).
• Злоякісні гормонозалежні пухлини в анамнезі або нині, наприклад пухлини молочних залоз або матки.
• Тяжкі порушення обміну ліпідів.
• Панкреатит в анамнезі або нині, що супроводжується тяжкою гіпертригліцеридемією.
• Симптоми мігрені, які виникли вперше, а також частіший і надзвичайно сильний головний біль.
• Гострі сенсорні розлади, наприклад порушення зору або слуху.
• Рухові порушення (зокрема парези).
• Посилення епілептичних нападів.
• Тяжка депресія.
• Отосклероз, що прогресував протягом попередніх вагітностей.
• Аменорея нез’ясованої етіології.
• Гіперплазія ендометрія.
• Кровотечі з піхви нез’ясованої етіології.
• Менінгіома або менінгіома в анамнезі.
• Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дазабувір, з лікарськими засобами, що містять глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксілапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протипоказанням є наявність одного серйозного або декількох факторів ризику розвитку тромбозу вен або артерій (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікарські засоби для лікування інфекцій вірусного гепатиту С (HCV), що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір з рибавірином або без нього, було виявлено підвищення трансамінази (АЛТ) більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, зокрема і комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, також у пацієнтів, які отримували лікування глекапревіром/пібрентасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром, спостерігалося підвищення АЛТ у жінок, які приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. розділ «Протипоказання»).

Тому пацієнткам, які приймають Мадінет^®, потрібно перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад на контрацепцію, що містить тільки прогестаген, або негормональні методи) до початку терапії цими комбінованими лікарськими засобами. Застосування Мадінет^® можна відновити через 2 тижні після завершення терапії за цими комбінованими схемами.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на Мадінет^®

Можлива взаємодія з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти, в результаті чого може збільшуватися кліренс статевих гормонів, що, у свою чергу, призведе до проривної кровотечі і/або втрати ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукція ферментів можлива вже через кілька днів прийому. Максимальна індукція ферментів зазвичай спостерігається протягом декількох тижнів. Після відміни препарату індукція ферментів може зберігатися до 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до комбінованих пероральних контрацептивів. Бар’єрний метод контрацепції слід використовувати протягом усього періоду лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення такої терапії.

Якщо терапія препаратом — індуктором ферментів розпочинається у період застосування останніх таблеток КПК з поточної упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КПК слід розпочати одразу після закінчення таблеток у попередній упаковці, не роблячи перерву в прийомі таблеток.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими науковими даними.

Діючі речовини, що збільшують кліренс КПК (зниження ефективності КПК через індукцію ферментів), наприклад: барбітурати, бозентан, карбамазепін, барбексаклон, фенітоїн, примідон, модафініл, рифампіцин, рифабутин і препарат для лікування ВІЛ ритонавір, невірапін і ефавіренз і, можливо, також фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

Лікарські засоби/діючі речовини, які можуть зменшити концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

• всі лікарські засоби, які посилюють моторику шлунково-кишкового тракту (наприклад метоклопрамід) або порушують абсорбцію (наприклад активоване вугілля).

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КПК

При одночасному застосуванні з КПК багато комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в тому числі комбінації з інгібіторами протеази вірусу гепатиту C, можуть збільшувати або зменшувати концентрацію естрогенів або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС. При наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Лікарські засоби/діючі речовини, які можуть підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

• діючі речовини, що пригнічують сульфатування етинілестрадіолу у стінці кишечнику, наприклад аскорбінова кислота або парацетамол;
• аторвастатин (збільшує AUC етинілестрадіолу на 20%);
• діючі речовини, що пригнічують активність печінкових ферментів, такі як протигрибкові засоби, що є похідними імідазолу (наприклад флуконазол), індинавір або тролеандоміцин.

Вплив Мадінет^® на інші лікарські засоби:

• пригнічення активності ферментів печінки і, відповідно, підвищення концентрації в сироватці крові таких діючих речовин, як діазепам (та інших бензодіазепінів, метаболізм яких здійснюється за допомогою гідроксилювання), циклоспорин, теофілін і преднізолон;
• індукція глюкуронідації в печінці і, відповідно, зниження концентрації в сироватці крові таких речовин, як ламотриджин, клофібрат, парацетамол, морфін і лоразепам.

Може змінитися потреба в інсуліні і пероральних протидіабетичних засобах, оскільки препарат впливає на толерантність до глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

Це також може стосуватися лікарських препаратів, які застосовували останнім часом.

Слід вивчити інструкцію для медичного застосування лікарського засобу, який призначив лікар, з метою виявлення можливої взаємодії з Мадінет^®.

Лабораторні дослідження

Застосування контрацептивних стероїдів може впливати на результати окремих лабораторних аналізів, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок; а також рівень транспортних білків плазми, таких як кортикостероїдзв’язувальний глобулін і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції і фібринолізу. Зміни зазвичай відбуваються у межах нормальних значень лабораторних показників.

Особливості застосування

Особливі попередження.

Куріння збільшує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи на тлі застосування комбінованих гормональних контрацептивів (КГК). Цей ризик підвищується з віком, залежить від кількості викурених цигарок і особливо високий у жінок віком від 35 років. Жінкам віком від 35 років, які курять, слід розглянути можливість призначення інших методів контрацепції.

Застосування КГК асоціюється із підвищеним ризиком розвитку серйозних захворювань, таких як інфаркт міокарда, тромбоемболія, інсульт або новоутворення печінки. Інші фактори ризику, такі як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, ожиріння і цукровий діабет, істотно збільшують ризик ускладнень та летальності.

При наявності одного з захворювань або факторів ризику, зазначених нижче, застосування Мадінет^® слід обговорити з жінкою.

Якщо ці захворювання або фактори ризику виникають вперше або прогресують під час застосування препарату, жінці рекомендується звернутися до лікаря, щоб визначитися, чи слід припинити застосування Мадінет^®.

Тромбоемболія або інші судинні захворювання

Результати епідеміологічних досліджень показують, що існує взаємозв’язок між прийомом гормональних контрацептивів і збільшенням ризику венозних або артеріальних тромбоемболічних захворювань, наприклад інфаркту міокарда, апоплексії, тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії. Ці захворювання розвиваються рідко.

Вкрай рідко надходили повідомлення про тромбози інших кровоносних судин, наприклад печінкових, мезентеріальних, ниркових вен, вен сітківки та артерій у жінок, які застосовували КГК.

Ризик появи венозної тромбоемболії

Застосування комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) збільшує ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, які приймають їх, порівняно з тими, хто не застосовує дані лікарські засоби. Препарати, які містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоційовані з низьким рівнем ризику ВТЕ. Невідомо, як прийом Мадінет^® впливає на ризик ВТЕ порівняно з препаратами з низьким ризиком ВТЕ. Рішення про застосування будь-якого препарату, крім відомих, які мають низький ризик ВТЕ, слід приймати тільки після обговорення з жінкою, щоб гарантувати, що вона розуміє ризик виникнення ВТЕ у разі застосування Мадінет^®, а також які її фактори ризику впливають на цей ризик і що ризик розвитку ВТЕ найбільш високий у жінок протягом першого року застосування. Крім того, існують дані, згідно з якими ризик підвищується при поновленні прийому КГК після перерви протягом 4 тижнів і більше.

У жінок, які не використовували КГК і не були вагітні, близько двох випадків з тисячі ВТЕ розвивалася протягом року. Проте у будь-якої конкретної жінки ризик може бути набагато вищий, залежно від її основних факторів ризику (див. нижче).

Епідеміологічні дослідження у жінок, які використовували низькодозовані КГК (<50 мкг етинілестрадіолу), виявили, що з 10000 жінок у 6-12 розвивалася ВТЕ протягом 1 року.

З 10000 жінок, які застосовували КГК, що містять левоноргестрел, у близько шести розвивалася ВТЕ протягом одного року.

Невідомо, як порівнюється ризик появи тромбоемболічних захворювань при застосуванні КГК, що містять левоноргестрел, та при застосуванні КГК, які містять хлормадинон.

Кількість ВТЕ в рік при застосуванні низькодозованих КГК є меншою, ніж кількість у жінок у період вагітності або в післяпологовий період.

ВТЕ може привести до летального наслідку у 1-2% випадків.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Ризик венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КГК, може збільшитися у разі наявності додаткових факторів ризику, особливо якщо є декілька факторів ризику, наведених у таблиці 1.

Мадінет^® протипоказаний, якщо у жінки є декілька факторів ризику, які відносять її до групи високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). При наявності у жінки більше одного фактора ризику виникнення ВТЕ може скластися ситуація, при якій ризик підвищується більшою мірою, ніж при підсумовуванні індивідуальних факторів: у такому разі слід враховувати загальний ризик розвитку ВТЕ.

Якщо баланс користь/ризик при оцінці вважається негативним, КГК не слід призначати (див. розділ «Протипоказання»).

Фактори розвитку ВТЕ. Таблиця 1

Єдиної думки щодо того, чи є взаємозв’язок між поверхневим тромбофлебітом та варикозним розширенням вен або етіологією венозної тромбоемболії, немає.

Слід також враховувати, що ризик тромбоемболічних ускладнень збільшується у період вагітності і особливо у перші 6 тижнів після пологів (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії)

У разі симптомів жінці слід звернутися за терміновою медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати в себе:

• односторонній набряк ноги та/або стопи або уздовж вени на нозі;
• біль або хвороблива чутливість, яка може відчуватися тільки в положенні стоячи або при ходьбі;
• підвищене відчуття тепла в ураженій нозі; червона або знебарвлена шкіра на нозі.

Симптоми тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) можуть включати в себе:

• раптовий напад задишки з невідомої причини або прискореного дихання;
• раптовий кашель, який може супроводжуватися кровохарканням;
• різкий біль у грудях;
• сильний головний біль або запаморочення;
• швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно тлумачені, як більш поширені або менш тяжкі симптоми (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати раптовий біль, набряк і незначне забарвлення кінцівок у синій колір.

Якщо оклюзія відбувається в судинах ока, симптоми можуть варіюватися від безболісної нечіткості зору, яка може прогресувати, до втрати зору. Іноді втрата зору може виникати одразу.

Ризик появи артеріальної тромбоемболії (ATE)

Епідеміологічні дослідження виявили, що з застосуванням КГК підвищується ризик розвитку артеріальної тромбоемболії або порушення мозкового кровообігу (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальна тромбоемболія може бути летальною.

Фактори ризику розвитку АТЕ

Ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда) або гостре порушення кровообігу головного мозку (інсульт) збільшується у жінок, які застосовують КГК, з факторами ризику, описаними в таблиці 2. Мадінет^® протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або декілька факторів ризику ATE, які відносять її до групи високого ризику розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Цілком можливо, якщо жінка має більше одного фактора ризику, це призводить до підвищення вірогідності збільшення загального ризику виникнення АТЕ, порівняно з тим, коли ці фактори діють окремо. Якщо баланс користь/ризик вважається негативним, КПК не слід призначати (див. розділ «Протипоказання»).

Фактори розвитку АТЕ. Таблиця 2.

Симптоми ATE

У разі прояву симптомів жінці слід звернутися за терміновою медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК.

Симптоми гострого порушення кровообігу головного мозку можуть включати в себе:

• раптову слабкість або оніміння обличчя, руки або ноги, особливо з одного боку тіла;
• раптові проблеми при ходьбі, запаморочення, втрату рівноваги або координації;
• раптову сплутаність свідомості, проблеми з мовленням або сприйняттям;
• раптові проблеми з зором одного або обох очей;
• несподівано сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;
• втрату свідомості або непритомність, з судомами або без.

Тимчасові симптоми вказують на транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптоми інфаркту міокарда (ІМ) можуть включати в себе:

• біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття здавлювання або розпирання в грудях, руці або за грудниною;
• дискомфорт з іррадіацією в спину, щелепу, горло, руку, живіт;
• відчуття переповненості, розладу шлунка або запору;
• пітливість, нудоту, блювання і запаморочення;
• сильну слабкість, неспокій або задишку;
• швидке або нерегулярне серцебиття.

Пацієнтки, які приймають КПК, повинні бути проінформовані про те, що у разі виникнення можливих симптомів тромбозу їм слід звернутися до лікаря. При підозрі або підтвердженні тромбозу прийом Мадінет^® слід припинити.

Пухлини

Деякі епідеміологічні дослідження свідчать про те, що тривалий прийом пероральних контрацептивів є фактором ризику розвитку раку шийки матки у жінок, інфікованих вірусом папіломи людини (ВПЛ). Однак це питання є спірним, тому що неясно, до якої міри інші фактори впливають на отримані результати (наприклад розбіжності у кількості статевих партнерів або застосування бар’єрних методів контрацепції) (також див. розділ «Медичне обстеження»).

Метааналіз 54 епідеміологічних досліджень показав, що відносний ризик розвитку раку грудей трохи вищий у жінок, які приймають КГК (RR = 1,24). Цей підвищений ризик поступово знижується протягом 10 років після припинення прийому КГК. Однак ці дослідження не підтвердили наявності причинно-наслідкового зв’язку між захворюванням і прийомом препарату. Спостережуваний підвищений ризик може пояснюватися тим, що у жінок, які приймають КГК, рак грудей діагностується на більш ранній стадії, ніж у тих, хто їх не застосовує, а також біологічною дією КГК або комбінацією обох факторів.

При тривалому застосуванні пероральних контрацептивів зрідка спостерігали доброякісні, дуже рідко — злоякісні пухлини печінки, які в окремих випадках можуть призвести до загрозливих для життя кровотеч у черевній порожнині. При появі вираженого гострого болю у верхній частині живота, який не проходить самостійно, при збільшенні печінки або появі ознак інтраперитонеальної кровотечі слід враховувати імовірність розвитку пухлини печінки, а прийом Мадінет^® необхідно припинити.

Менінгіома.

Повідомлялося про виникнення менінгіом (поодиноких і множинних) у зв’язку із застосуванням хлормадинону ацетату, особливо у високих дозах і протягом тривалого часу (кілька років). Слід спостерігати за пацієнтами щодо ознак і симптомів менінгіом відповідно до клінічної практики. Якщо у пацієнта діагностовано менінгіому, будь-яке лікування, що містить хлормадинону ацетат, слід припинити як запобіжний захід.

Є деякі докази того, що ризик менінгіоми може зменшитися після припинення лікування хлормадинону ацетатом.

Інші захворювання

Депресивний настрій і депресія є відомими небажаними ефектами застосування гормональних контрацептивів (див. розділ «Побічні реакції»). Депресія може бути тяжкою і є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінкам слід порадити звернутися до свого лікаря у разі зміни настрою і депресивних симптомів, у тому числі невдовзі після початку лікування.

У багатьох жінок, які приймають пероральні контрацептиви, відзначається незначне підвищення артеріального тиску. Клінічно значуще підвищення артеріального тиску спостерігається рідко. Взаємозв’язок між застосуванням пероральних контрацептивів та артеріальною гіпертензією на сьогодні не підтверджений. Якщо на тлі прийому Мадінет^® спостерігається клінічно значуще підвищення артеріального тиску, слід припинити прийом препарату і проводити лікування артеріальної гіпертензії. Як тільки показники артеріального тиску нормалізуються після проведення гіпотензивної терапії, прийом Мадінет^® може бути продовжений.

Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

У жінок, які мають в анамнезі герпес вагітних, на тлі прийому КГК можливий рецидив цього захворювання.

У жінок, в особистому або сімейному анамнезі яких є вказівки на гіпертригліцеридемію на тлі прийому КГК, підвищується ризик розвитку панкреатиту. При гострих або хронічних порушеннях функції печінки може бути потрібне припинення прийому КГК до нормалізації функціональних показників печінки. При рецидиві холестатичної жовтяниці, що вперше діагностована протягом вагітності або прийому статевих гормонів, необхідно припинити прийом КГК.

Прийом КГК може впливати на периферичну інсулінорезистентність або толерантність до глюкози. Тому слід ретельно спостерігати за станом пацієнток, хворих на цукровий діабет, які приймають пероральні контрацептиви.

У рідкісних випадках можлива поява хлоазми, особливо у жінок, які мають в анамнезі хлоазму вагітних. Жінкам, схильним до хлоазми, варто уникати перебування на сонці, а також дії ультрафіолетового випромінювання під час прийому пероральних контрацептивів.

Запобіжні заходи

Прийом препаратів, що містять естроген або естроген/прогестин, може негативно вплинути на деякі захворювання/стан. Випадки, при яких необхідне ретельне медичне спостереження:

• епілепсія;
• розсіяний склероз;
• тетанія;
• мігрень (див. розділ «Протипоказання»);
• астма;
• серцева або ниркова недостатність;
• мала хорея;
• цукровий діабет (див. розділ «Протипоказання»);
• захворювання печінки (див. розділ «Протипоказання»);
• дисліпопротеїнемія (див. розділ «Протипоказання»);
• аутоімунні захворювання, включаючи системний червоний вовчак;
• ожиріння;
• артеріальна гіпертензія (див. розділ «Протипоказання»);
• ендометріоз;
• варикозне розширення вен;
• тромбофлебіт (див. розділ «Протипоказання»);
• порушення згортання крові (див. розділ «Протипоказання»);
• мастопатія;
• міома матки;
• герпес вагітних;
• депресія;
• хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт, див. розділ «Побічні реакції»).

Медичне обстеження

Перед початком або відновленням застосування Мадінет^® необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, провести клінічний огляд і виключити вагітність. Слід виміряти артеріальний тиск і провести фізичне обстеження, звертаючи увагу на протипоказання (див. розділ «Протипоказання») і попередження, описані в цьому розділі.

Жінку необхідно попередити про ризик виникнення венозних і артеріальних тромбозів, у тому числі при застосуванні Мадінет^® порівняно з іншими КГК, симптомами ВТЕ і ATE, відомими факторами ризику, і що необхідно робити в разі підозри на тромбоз.

Жінка повинна уважно прочитати інструкцію для медичного застосування лікарського засобу і слідувати зазначеним рекомендаціям. Частота і вид оглядів повинні ґрунтуватися на розроблених практичних рекомендаціях з їх адаптацією для кожної конкретної жінки.

Варто поінформувати жінку про те, що прийом пероральних контрацептивів не захищає від ВІЛ — інфекції (СНІДу), а також від інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Зниження ефективності

Пропущений прийом таблетки (див. розділ «Нерегулярний прийом таблеток»), блювання або кишкові розлади, включаючи діарею, тривалий прийом деяких супутніх лікарських препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або в дуже рідкісних випадках − порушення обміну речовин можуть зменшити контрацептивну ефективність препарату.

Вплив на контроль менструального циклу

Проривні кровотечі і незначні кров’янисті виділення

Застосування всіх пероральних контрацептивів може призводити до нерегулярних вагінальних кровотеч (проривних кровотеч і незначних кров’янистих виділень), особливо протягом перших циклів прийому препарату. Тому медичну оцінку нерегулярних циклів слід проводити тільки після періоду адаптації, що триває близько трьох циклів. Якщо на тлі прийому препарату Мадінет^® постійно спостерігаються або вперше з’являються проривні кровотечі, хоча раніше цикл був регулярним, слід провести обстеження з метою виключення вагітності або захворювань. Після виключення вагітності або захворювання можна продовжити прийом Мадінет^® або перейти на застосування іншого препарату.

Міжменструальні кровотечі можуть бути ознакою зниження контрацептивної ефективності (див. розділи «Нерегулярний прийом таблеток», «Рекомендації у разі блювання або діареї», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Відсутність кровотечі відміни

Як правило, через 21 день прийому препарату виникає кровотеча відміни. Іноді, особливо протягом перших місяців прийому препарату, кровотеча відміни може бути відсутня. Однак, це не обов’язково говорить про зниження контрацептивного ефекту. Якщо кровотеча відсутня після одного циклу прийому, протягом якого пацієнтка не забувала приймати таблетки, семиденний період перерви в прийомі таблеток не подовжувався, у пацієнтки не було блювання або діареї, то запліднення яйцеклітини є малоймовірним і прийом Мадінет^® можна продовжити. Якщо до першої відсутності кровотечі відміни прийом Мадінет^® відбувався з порушенням інструкції або відсутність кровотечі відміни спостерігається протягом двох циклів, слід виключити вагітність до того, як продовжити прийом препарату.

Спільно з Мадінет^® не слід приймати лікарські препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Мадінет^® протипоказаний для застосування у період вагітності. До початку прийому препарату слід виключити вагітність. Якщо вагітність виникла на тлі застосування Mадінет^®, слід негайно припинити його застосування. Результати епідеміологічних досліджень не вказують на клінічні підтвердження тератогенної або фетотоксичної дії при ненавмисному прийомі естрогенів під час вагітності в комбінації з іншими прогестагенами у дозах, подібних до складу Мадінет^®. Хоча дослідження на тваринах показали докази репродуктивної токсичності, клінічні дані про більш ніж 330 виявлених вагітностей жінок не показали будь-якої ембріотоксичної дії хлормадінону ацетату.

Підвищений ризик ВТЕ у післяпологовий період слід враховувати при відновленні застосування Mадінет^® (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Період годування груддю

Естрогени можуть впливати на лактацію, оскільки вони можуть змінювати кількість та склад грудного молока. Малі кількості контрацептивних стероїдів та/або їх метаболітів можуть проникати у грудне молоко і впливати на дитину. Тому не слід застосовувати Mадінет^® у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Немає даних про негативний вплив комбінованих гормональних контрацептивів на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Приймати по 1 таблетці щоденно приблизно в той самий час (бажано ввечері) протягом 21 дня, після чого слід зробити семиденну перерву; менструальноподібна кровотеча повинна настати через 2–4 дні після прийому останньої таблетки. Після семиденної перерви у застосуванні препарату необхідно продовжити прийом таблеток із наступної упаковки Mадінет^®, незалежно від того, чи завершилась кровотеча.

Спосіб застосування

Таблетку слід витиснути із блістера відповідно до маркування відповідного дня тижня та проковтнути цілою, якщо необхідно — запити невеликою кількістю рідини. Надалі прийом таблеток продовжувати за напрямком стрілки на блістері.

Початок прийому таблеток

Якщо гормональні контрацептиви попередньо (протягом минулого менструального циклу) не застосовувалися

Прийом таблеток слід розпочинати у перший день природного циклу жінки, тобто у перший день менструальної кровотечі. Якщо першу таблетку прийнято в перший день менструації, контрацептивна дія починається у перший день прийому та продовжується протягом семиденної перерви у прийомі препарату.

Можна починати прийом також з 2- 5-го дня менструального циклу, незалежно від того, чи припинилася кровотеча. Проте в цьому випадку необхідно використовувати додаткові механічні методи контрацепції протягом перших 7 днів застосування препарату.

Якщо менструація почалася більш ніж на 5 днів раніше, тоді слід зачекати до наступної менструації перед початком прийому Mадінет.

Перехід з іншого гормонального контрацептиву на Mадінет^®

Перехід з іншого КГК

Слід розпочати прийом Mадінет^® наступного дня після перерви в прийомі препарату чи періоду прийому таблеток плацебо попереднього КГК.

Перехід із застосування таблеток, що містять лише прогестерон («міні-пілі»)

Першу таблетку Mадінет^® потрібно прийняти на наступний день після припинення застосування таблеток, що містять лише прогестерон. Протягом перших 7 днів слід використовувати додаткові механічні методи контрацепції.

Перехід із застосування ін’єкційних гормональних контрацептивів або імплантів

Прийом Mадінет^® можна почати на наступний день після видалення імпланта або з дня наступної планованої ін’єкції. Протягом перших 7 днів прийому препарату слід додатково використовувати механічний метод контрацепції.

Після викидня або аборту в першому триместрі вагітності

Після викидня або аборту в першому триместрі вагітності застосування Mадінет^® можна починати відразу ж. У цьому випадку немає необхідності використовувати додаткові засоби контрацепції.

Після пологів або після викидня чи аборту в другому триместрі вагітності

Після пологів жінки, які не годують груддю, можуть розпочинати застосування препарату через 21–28 днів після пологів. У цьому випадку не потрібно використовувати додаткові методи контрацепції.

Якщо застосування починається пізніше ніж через 28 днів після пологів, необхідно використовувати додатковий механічний метод контрацепції протягом перших 7 днів.

Якщо статевий акт вже відбувся, то перед початком застосування препарату слід виключити можливу вагітність або дочекатися настання першої менструації.

Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

Жінкам, які годують груддю, не рекомендується приймати Mадінет^®.

Після припинення прийому Mадінет^®

Після припинення прийому Mадінет^® менструальний цикл може продовжитись приблизно на тиждень.

Нерегулярний прийом таблеток

Якщо пацієнтка забула прийняти таблетку, але запізнення в прийомі препарату не перевищує 12 годин, немає необхідності використовувати додаткові методи контрацепції. Жінки повинні продовжувати приймати таблетки, як зазвичай.

Якщо перерва у прийомі таблетки перевищує 12 годин, контрацептивний захист може знизитися. У такому разі можна керуватися двома основними правилами:

1. Перерва між прийомами таблеток ніколи не може становити більше 7 днів.

2. Адекватне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається застосуванням таблеток протягом 7 днів поспіль (без перерви).

Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього таблетки продовжують приймати у звичний час. Крім того, протягом наступних семи днів слід використовувати бар’єрний метод контрацепції, наприклад презервативи. Якщо таблетку було пропущено на 1-му тижні циклу, а у попередні 7 днів (включаючи період пропуску в прийомі препарату) відбувся статевий акт, слід враховувати можливість настання вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче перерва у застосуванні препарату, тим більший ризик вагітності.

Якщо використовувана упаковка препарату містить менш ніж 7 таблеток, слід розпочати прийом з наступної пачки Мадінет^® одразу після закінчення прийому з попередньої, тобто без перерви в прийомі препарату. Малоймовірно, що менструальноподібна кровотеча почнеться до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча можливі кровомазання або проривна кровотеча. Якщо відсутня очікувана менструація після закінчення прийому препарату з другої упаковки, слід зробити тест на вагітність.

Рекомендації у випадку блювання або діареї

Якщо блювання почалось упродовж 4 годин після прийому таблетки або спостерігається тяжка діарея, абсорбція препарату може бути неповною і контрацептивна дія більше не гарантована. У цьому разі слід дотримуватись інструкцій, рекомендованих у разі нерегулярного прийому таблеток (див. вище). Прийом Mадінет^® слід продовжити.

Як відстрочити кровотечу відміни

Щоб затримати менструацію, слід продовжувати приймати Mадінет^® із нової упаковки і не робити перерви у застосуванні препарату. За бажанням приймання можна продовжити аж до закінчення таблеток із другої упаковки. При цьому можлива проривна кровотеча або кровомазання. Регулярний прийом Мадінет^® відновлюють після 7-денної перерви у застосуванні таблеток.

Щоб змістити час настання менструації на інший день тижня, рекомендується скоротити перерву в прийомі препарату на стільки днів, на скільки бажано. Чим коротшою буде перерва, тим частіше спостерігається відсутність менструальноподібної кровотечі та проривної кровотечі або кровомазання протягом прийому таблеток з другої упаковки (як і у разі затримки настання менструації).

Пацієнти похилого віку

Мадінет^® не призначають після менопаузи.

Діти

Мадінет^® призначають лише після менархе. Безпека та ефективність хлормадинону ацетату та етинілестрадіолу у підлітків віком до 16 років не встановлені. Немає даних. Препарат не застосовувати дітям.

Передозування

Інформація про серйозну токсичну дію препарату при передозуванні відсутня. Можуть спостерігатися такі симптоми: нудота, блювання, та, (особливо у молодих дівчат) незначні кров’янисті виділення з піхви. Специфічного антидоту немає; потрібно проводити симптоматичну терапію. У рідкісних випадках може бути необхідний контроль показників водно-електролітного обміну і функції печінки.

Побічні реакції

а) Клінічні дослідження таблетованих форм з тією самою комбінацією діючих речовин показали, що найчастішими побічними реакціями (>20%) були проривна кровотеча, незначні кров’янисті виділення, головний біль і біль у ділянці молочних залоз. Імовірність нерегулярних кровотеч знижується при продовженні прийому таблеток з тим же самим складом діючих речовин.

б) Після клінічного дослідження 1629 жінок із застосуванням таблеток з тією самою комбінацією діючих речовин були описані наступні побічні реакції.

Крім того, наступні побічні реакції при постмаркетинговому застосуванні діючих речовин етинілестрадіол та хлормадинону ацетат були зафіксовані такі побічні реакції: астенія та алергічні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк.

Опис окремих побічних реакцій.

При застосуванні КГК, які містили етинілестрадіолу 0,03 мг та хлормадинону ацетату 2 мг, також повідомлялося про такі побічні реакції:

• У жінок при застосуванні КГК, спостерігається підвищений ризик артеріальних і венозних тромботичних та тромбоемболічних подій, включаючи інфаркт міокарда, інсульт, транзиторні ішемічні напади, тромбоз вен та емболію легеневої артерії, (див. розділ «Особливості застосування»).
• За даними деяких досліджень, тривале застосування КГК підвищує ризик розвитку захворювань жовчовивідних шляхів.
• У рідкісних випадках після прийому гормональних контрацептивів реєстрували випадки доброякісних пухлин печінки, ще рідше реєстрували злоякісні пухлини; в окремих випадках ці пухлини були причиною внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
• Загострення хронічних запальних захворювань кишечнику (хвороби Крона, виразкового коліту) (див. розділ «Особливості застосування»).

Інформація про інші серйозні побічні реакції, такі як рак матки або рак молочної залози, наведена в розділі «Особливості застосування».

Взаємодії

Проривна кровотеча та/або контрацептивна неефективність можуть бути результатом взаємодії інших лікарських засобів (індуктори ферментів) з оральними контрацептивами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https//aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

По 21 таблетці у блістері; по 1 або по 3, або по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

мібе ГмбХ Арцнайміттель.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Cаксонія-Анхальт, 06796, Німеччина.